MiR-690 treatment causes decreased fibrosis and steatosis and restores specific Kupffer cell functions in NASH
MiR-690治療可減少NASH中的纖維化和脂肪變性并恢復特定的Kupffer細胞功能
發表期刊：Cell Metab
影響因子：27.287
發表時間：2022年6月4日
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種具有顯著發病率的肝臟疾病。Kupffer細胞（KCs）產生內源性miR-690，并通過外泌體分泌將該miRNA運送到其他肝細胞，例如肝細胞、募集的肝巨噬細胞（RHMs）和肝星狀細胞（HSCs）。miR-690直接抑制HSCs中的纖維發生、RHMs中的炎癥和肝細胞中的從頭脂肪生成。當miR-690 mimic被注射到NASH小鼠體內時，NASH表型的所有特征都受到強烈抑制。在NASH的發展過程中，KCs發生miR-690缺失，并且小鼠和人類NASH肝臟中的miR-690水平明顯低于對照組。miR-690的KC特異性KO促進NASH發病機制。miR-690的一個主要靶點是NADK mRNA，NADK水平與細胞中的miR-690含量成反比。這些研究表明，KCs在NASH的病因學中發揮核心作用，并提出了miR-690作為NASH治療手段的可能性。
Fig1. MiR-690治療減少NASH中的纖維化和脂肪變性并恢復特定的Kupffer細胞功能的模型圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35700738/
Control of CRK-RAC1 activity by the miR-1/206/133 miRNA family is essential for neuromuscular junction function
miR-1/206/133 miRNA家族控制CRK-RAC1活性對神經肌肉接頭功能至關重要
發表期刊：Nat Commun
影響因子：14.919
發表時間：2022年6月8日
神經肌肉接頭（NMJs）的形成和維持對骨骼肌功能至關重要，允許自主運動和維持肌張力，從而防止萎縮。NMJs的產生依賴于運動神經元與骨骼肌纖維的相互作用，這引發了一系列調節事件，這對于肌膜特定部位的乙酰膽堿受體（AChR）簇的形成至關重要。本研究表明miR-1/206/133家族的肌肉特異性miRNAs是包含DOK7-CRK-RAC1的信號級聯的關鍵調節因子，這對于NMJ發育和維持期間突觸后AChRs的穩定和錨定至關重要。研究發現miR-1/206/133對CRK的轉錄后抑制對于RAC1的平衡激活至關重要。RAC1活性調整失敗會嚴重損害NMJ功能，導致新生兒呼吸衰竭和成年小鼠出現神經肌肉癥狀。本研究結果表明，miR-1/206/133對NMJ具有特定的功能，但對骨骼肌發育是非必要的。
Fig2. miR-1/206/133 miRNA家族對CRK-RAC1活性的調節對神經肌肉接頭功能至關重要
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35676269/
The microRNA cluster C19MC confers differentiation potential into trophoblast lineages upon human pluripotent stem cells
microRNA簇C19MC賦予人類多能干細胞向滋養層譜系分化的潛能
發表期刊：Nat Commun
影響因子：14.919
發表時間：2022年6月2日
哺乳動物發育過程中的第一個細胞命運定型是內細胞團和滋養外胚層的確定。這種不可逆的細胞命運定型應該受到表觀遺傳調控，但在人類中確切的機制很大程度上是未知的。本研究發現na?ve hES（人類胚胎干細胞）可以轉分化為hTS（滋養層干細胞），但primed hES細胞不能。轉錄組和甲基化組分析表明，靈長類動物特異性19號染色體上的miRNA簇（C19MC）在na?ve hES細胞中是活躍的，但在primed hES細胞中表觀遺傳沉默。此外，使用CRISPR/Cas系統進行的基因組和表觀基因組編輯表明，C19MC對hTS細胞的維持至關重要，而C19MC重新激活的primed hES 細胞可以產生hTS細胞。因此，我本研究揭示了C19MC激活賦予hES細胞向滋養層譜系分化的潛能。本研究結果對于理解人類早期發育和多能性的表觀遺傳調控至關重要。
Fig3. hTSL細胞的分離和特征總結
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35654791/
5’isomiR-183-5p|+2 elicits tumor suppressor activity in a negative feedback loop with E2F1
5’isomiR-183-5p|+2在E2F1的負反饋回路中引發腫瘤抑制活性
發表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發表時間：2022年6月2日
背景：MicroRNAs（miRNAs）和isomiRs作為基因表達的重要調節因子在腫瘤發生中發揮重要作用。與經典miRNA相比，5′ isomiR表現出種子序列的偏移，導致不同的靶標范圍，從而擴展了各自常見的pre-miRNA的表型影響。然而，對于大多數miRNAs，5’isomiRs的表達和功能尚未得到詳細研究。因此，本研究旨在研究miRNAs及其5’isomiRs的功能。
結果：TCGA乳腺癌患者數據表明miR-183-5p的三個變體（即miR-183-5p|0、miR-183-5p|+1和miR-183-5p|+2）高表達并上調。然而，TNBC細胞系在pre-miR-183過表達后顯示出增殖和侵襲減少。雖然所有三個isomiRs均可單降低侵襲能力，但過表達miR-183-5p|+2特異性地抑制了增殖和細胞周期進程。蛋白質組學分析顯示，在這種isomiR過表達后，E2F靶基因的表達降低，這可能與miR-183-5p|+2直接靶向E2F1有關。E2F1的敲低部分地表型復制了miR-183-5p|+2過表達對細胞增殖和細胞周期的影響。TCGA和METABRIC患者數據的基因集富集分析表明，E2F的活性與miR-183-5p的表達密切相關，表明E2F家族的一個因子對miRNA的轉錄調控。事實上，在體外，miR-183-5p的表達受E2F1的調節。因此，直接靶向E2F1的miR-183-5p|+2似乎是負反饋回路的一部分，可能會微調其活性。
結論：本研究表明，源自相同pre-miRNA（即 pre-miR-183-5p）的同一臂的5’isomiR可能表現出不同的功能，從而共同促成相同的表型。在這里，三種isomiR中的一種被證明可以通過負調節轉錄激活因子（即E2F1）來抵消pre-miRNA的表達。研究人員推測這可能是防止不受控制的細胞增殖的調節機制的一部分，而不受控制的細胞增殖在癌癥進展過程中被禁用。
Fig4. 5’isomiR-183-5p|+2在E2F1的負反饋回路中引發腫瘤抑制活性的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35655310/
miR143-3p-Mediated NRG-1-Dependent Mitochondrial Dysfunction Contributes to Olanzapine Resistance in Refractory Schizophrenia
miR143-3p介導的NRG-1依賴性線粒體功能障礙導致難治性精神分裂癥中的奧氮平耐藥
發表期刊：Biol Psychiatry
影響因子：13.382
發表時間：2022年5月26日
背景：奧氮平是治療難治性精神分裂癥（TRS）的有效抗精神病藥物；然而，已發現奧氮平的治療效果因患者而異。當務之急是揭示其耐藥機制，并找到可靠的靶點，以開發新的精確治療策略。
結果：Neuregulin-1（NRG-1）缺失誘導的線粒體功能障礙與TRS中的奧氮平治療結果相關。NRG-1基因敲除小鼠表現出與精神分裂癥相關的行為缺陷并產生奧氮平耐藥性。值得注意的是，miR143-3p是一個與線粒體功能障礙相關的關鍵NRG-1靶標，神經干細胞中的miR143-3p水平與TRS中奧氮平耐藥的嚴重程度相關。同時，通過腦內注射miR143-3p agomir治療可以挽救NRG-1敲除小鼠對奧氮平的耐藥性。
結論：本研究結果為NRG-1缺陷引起的線粒體功能障礙導致奧氮平耐藥提供了直接證據，將奧氮平耐藥和NRG-1缺陷引起的線粒體功能障礙與NRG-1/miR143-3p軸聯系起來，這構成了一個新的TRS生物標志物和靶點。
Fig5. 通過使用體內和體外SCZ建模方法分析來自TRS患者的NSCs和功能評估的步驟
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662508/
