膀胱尿路上皮癌（UCB）是全世界男女發(fā)病率排名第十的癌癥。其在泌尿道癌癥中的患病率最高，2018年全球估計(jì)有549000例新發(fā)病例和200000例死亡。雖然目前的療法，即經(jīng)尿道切除術(shù)（TUR）聯(lián)合膀胱內(nèi)輔助治療，對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）有效（占所有UCB病例的75%左右），但對(duì)于晚期病例的治療效果較差。其余25%的患者通常被診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC），并且通常遭受局部和/或全身播散。MIBC或極高危NMIBC的管理涉及根治性膀胱切除術(shù)和基于順鉑的化療。不幸的是，超過(guò)50%的患者由于相關(guān)的合并癥和固有或獲得性化療耐藥而導(dǎo)致治療失敗；導(dǎo)致預(yù)后不良，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為~8個(gè)月和14個(gè)月。因此，需要更好地了解UCB腫瘤發(fā)生和/或進(jìn)展所涉及的分子機(jī)制，以制定更有效的治療策略。

線粒體在正常生理學(xué)中具有多方面的功能。除了產(chǎn)生ATP外，它們還充當(dāng)細(xì)胞壓力傳感器，允許細(xì)胞適應(yīng)。然而，這可能是一把雙刃劍功能，因?yàn)樵谀[瘤微環(huán)境的惡劣條件下，例如缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏和癌癥治療期間，這可以使癌細(xì)胞更靈活地適應(yīng)、生長(zhǎng)和存活。活性氧（ROS）主要由線粒體在細(xì)胞中持續(xù)產(chǎn)生，已被認(rèn)為是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和凋亡等多種細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵介質(zhì)。有研究表明，低/中等水平的ROS會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞存活并導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性，但過(guò)高水平的ROS會(huì)刺激細(xì)胞死亡途徑。對(duì)線粒體過(guò)程在癌癥中所起的重要作用的理解可以突出它們作為UCB治療靶點(diǎn)的潛力。

三角狀五肽重復(fù)（PPR）蛋白是一個(gè)RNA結(jié)合蛋白大家族，其特征在于典型的35個(gè)殘基重復(fù)基序。在人類(lèi)中只發(fā)現(xiàn)了7種PPR蛋白，它們都位于線粒體中，并參與多個(gè)細(xì)胞過(guò)程，尤其是RNA代謝。PPR蛋白在線粒體基因表達(dá)和能量代謝中的重要作用凸顯了其生物學(xué)意義。例如，線粒體RNA聚合酶（POLRMT）調(diào)節(jié)線粒體mRNA（mt-mRNA）的轉(zhuǎn)錄；PTCD1（三角狀五肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域1）、PTCD2（三角狀五肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域2）和僅蛋白R(shí)Nase P催化亞基（KIAA0391）參與mt-mRNA加工；LRPPRC（富含亮氨酸的三角狀五肽重復(fù)蛋白）調(diào)節(jié)mt-mRNA的成熟和穩(wěn)定性，KIAA0391和PTCD3（三角狀五肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域3）參與線粒體蛋白質(zhì)合成。近年來(lái)，越來(lái)越多的PPRs已被證實(shí)是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子。例如，POLRMT被發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)mt-RNA聚合酶參與非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的進(jìn)程。一些研究報(bào)道稱，調(diào)節(jié)所有mt-mRNA表達(dá)的LRPPRC在多種癌癥組織中經(jīng)常過(guò)表達(dá)。LRPPRC的調(diào)節(jié)異常可能啟動(dòng)腫瘤發(fā)生并抑制癌細(xì)胞的凋亡。然而，迄今為止，PPRs異常在UCB發(fā)病機(jī)制中的意義尚未明確闡明。

近日，Redox Biology（IF11.799）期刊在線發(fā)表了題為LRPPRC regulates redox homeostasis via the circANKHD1/FOXM1 axis to enhance bladder urothelial carcinoma tumorigenesis的研究論文。報(bào)道了LRPPRC通過(guò)circANKHD1/FOXM1軸調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而促進(jìn)膀胱尿路上皮癌發(fā)生的作用機(jī)制，暗示LRPPRC可能是UCB中可利用的治療靶點(diǎn)。

Fig1. LRPPRC在UCB中過(guò)表達(dá)且與患者不良預(yù)后相關(guān)

考慮到LRPPRC在UCB中表達(dá)上調(diào)，且LRPPRC的高表達(dá)與腫瘤體積較大及患者預(yù)后不良有關(guān)，研究人員進(jìn)一步評(píng)估了LRPPRC對(duì)UCB細(xì)胞增殖和凋亡的影響。體外實(shí)驗(yàn)顯示，在UCB細(xì)胞中敲低LRPPRC顯著降低了細(xì)胞生長(zhǎng)、菌落形成和EdU陽(yáng)性細(xì)胞，并增加了細(xì)胞凋亡；過(guò)表達(dá)LRPPRC則得到相反的結(jié)果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，在UCB細(xì)胞中敲低LRPPRC顯著降低了皮下腫瘤形成的能力。表明LRPPRC可能在體外和體內(nèi)UCB細(xì)胞的增殖和凋亡中發(fā)揮重要作用。

Fig2. LRPPRC調(diào)節(jié)UCB細(xì)胞的增殖和凋亡

從機(jī)制上講，研究人員使用RNA-seq和circRNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，LRPPRC通過(guò)mt-mRNA代謝和circANKHD1/FOXM1軸調(diào)節(jié)ROS平衡并保護(hù)UCB細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致UCB腫瘤發(fā)生。此外，SLIRP（SRA莖環(huán)相互作用RNA結(jié)合蛋白）直接與LRPPRC相互作用，以保護(hù)其免受泛素化和蛋白酶體降解，從而大大增強(qiáng)了LRPPRC在UCB細(xì)胞中的功能。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)LRPPRC以circANKHD1-FOXM1依賴性方式調(diào)節(jié)UCB細(xì)胞的腫瘤發(fā)生。臨床上，LRPPRC表達(dá)與circANKHD1、FOXM1呈正相關(guān)；所有這些都表明 LRPPRC在ROS代謝和UCB腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Fig3. LRPPRC調(diào)控circANKHD1/FOXM1軸促進(jìn)UCB細(xì)胞生長(zhǎng)

總之，LRPPRC在調(diào)節(jié)UCB氧化還原穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是UCB的預(yù)后因素；這表明LRPPRC可以作為UCB中可利用的治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172100361X?via%3Dihub

本研究中使用到的RNA-seq測(cè)序服務(wù)、siRNA產(chǎn)品、miRNA mimic產(chǎn)品、EdU細(xì)胞增殖檢測(cè)試劑盒由銳博生物提供！