骨關(guān)節(jié)炎（OA）的特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性喪失。它可以影響所有關(guān)節(jié)組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙和疼痛，以及全身和機(jī)體變化，如降低生活質(zhì)量、引發(fā)或加重合并癥、減少預(yù)期壽命。目前對(duì)OA的治療一般僅限于侵入性關(guān)節(jié)置換和對(duì)癥治療；因此，迫切需要確定新的疾病機(jī)制，以便用于開(kāi)發(fā)更有針對(duì)性的療法。在OA中，軟骨細(xì)胞死亡減少了OA中的軟骨細(xì)胞密度，剩余的軟骨細(xì)胞被細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子激活，導(dǎo)致分解代謝過(guò)程和異常分化/功能的啟動(dòng)，從而降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。在關(guān)節(jié)軟骨的發(fā)育和維持過(guò)程中控制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞分化的分子機(jī)制正在被研究，這有可能導(dǎo)致新的治療干預(yù)。

miRNAs是一類(lèi)小的非編碼RNAs，通過(guò)促進(jìn)信使RNA（mRNA）降解和/或抑制蛋白質(zhì)編碼mRNAs的翻譯，在生物過(guò)程中作為基因表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)因子發(fā)揮關(guān)鍵作用。miRNAs在軟骨發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中都起著關(guān)鍵作用，并參與OA的發(fā)病機(jī)制。miR-140顯示出軟骨特異性表達(dá)模式，其表達(dá)受Sox9誘導(dǎo)。它在正常成熟關(guān)節(jié)軟骨中強(qiáng)烈表達(dá)，在OA軟骨中其表達(dá)水平顯著降低。此外，miR-140敲除小鼠表現(xiàn)出早發(fā)性O(shè)A樣變化的表型，表明miR-140起到維持軟骨穩(wěn)態(tài)的作用。其他在軟骨中表達(dá)的miRNAs已被鑒定并表現(xiàn)出可調(diào)節(jié)分化、細(xì)胞存活、炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和基質(zhì)降解酶。

通常情況下，只有一條Dicer依賴性miRNA雙鏈體被并入到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）中，以形成功能性和成熟的miRNA復(fù)合物。這種選擇被認(rèn)為是基于那條鏈的熱力學(xué)參數(shù)。然而，最近的報(bào)告指出，在特殊情況下，可以產(chǎn)生兩種不同的miRNAs，盡管它們的功能相關(guān)性尚未完全了解。

近日，東京醫(yī)科齒科大學(xué)Hiroshi Asahara研究組在Nature Communications期刊上發(fā)表了Both microRNA-455-5p and -3p repress hypoxia-inducible factor-2α expression and coordinately regulate cartilage homeostasis的研究論文，揭示了miRNA-455-5p和-3p抑制HIF-2α表達(dá)并協(xié)同調(diào)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)的功能機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自同一前體miR-455（pre-miR-455）的miR-455-5p和-3p的表達(dá)均因Sox9的過(guò)表達(dá)而上調(diào)，Sox9是軟骨分化和功能的必需轉(zhuǎn)錄因子。并且miR-455-5p和-3p在正常關(guān)節(jié)軟骨的人類(lèi)軟骨細(xì)胞和小鼠原代軟骨細(xì)胞中均高表達(dá)。