用于早期發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌的基于microRNA的液體活檢標(biāo)記：一項(xiàng)回顧性、前瞻性和多中心研究

發(fā)表期刊：Mol Cancer

影響因子：27.401

發(fā)表時(shí)間：2022年2月11日

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背景：目前，尚無(wú)臨床相關(guān)的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物可用食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）早期發(fā)現(xiàn)。本研究旨在使用系統(tǒng)的全基因組miRNA表達(dá)譜分析，建立并評(píng)估了一種基于循環(huán)microRNA（miRNA）的標(biāo)記，用于早期檢測(cè)ESCC。

結(jié)果：本研究從三個(gè)miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)集（n=108、238和216）中確定了18個(gè)初始候選miRNA，隨后驗(yàn)證了它們?cè)贓SCC組織中的表達(dá)。隨后，研究人員在血清樣本中證實(shí)了8個(gè)miRNA（miR-103、miR-106b、miR-151、miR-17、miR-181a、miR-21、miR-25和miR-93）的過(guò)表達(dá)。使用血清訓(xùn)練隊(duì)列，研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)循環(huán)miRNA標(biāo)記（AUC: 0.83 [95%CI: 0.79-0.87]），并且在兩個(gè)獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列中證實(shí)了miRNA標(biāo)記的診斷性能（n=126, AUC: 0.80 [95%CI:0.69-0.91]和n=165, AUC:0.89 [95%CI:0.83-0.94]）。最后，在兩個(gè)前瞻性隊(duì)列（n=185, AUC: 0.92，[95%CI: 0.87-0.96] 和n=188，AUC: 0.93，[95%CI: 0.88-0.97]）中證明了8-miRNA標(biāo)記的診斷性能。重要的是，8-miRNA標(biāo)記在區(qū)分早期ESCC患者和健康對(duì)照方面優(yōu)于目前的臨床血清學(xué)標(biāo)志物（p<0.001）。

結(jié)論：本研究開(kāi)發(fā)了一種新穎且強(qiáng)大的基于循環(huán)miRNA的早期檢測(cè)ESCC的標(biāo)記，該標(biāo)記在多個(gè)回顧性和前瞻性跨國(guó)、多中心隊(duì)列中成功驗(yàn)證。

Fig1. 隨機(jī)前瞻性隊(duì)列評(píng)估用于檢測(cè)ESCC的循環(huán)miRNA標(biāo)記

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35148754/

人類(lèi)microRNA（miR-20b-5p）調(diào)節(jié)阿爾茨海默病通路和神經(jīng)元功能，與MIR20B基因接近的特定多態(tài)性

影響阿爾茨海默病生物標(biāo)志物

發(fā)表期刊：Molecular Psychiatry

影響因子：15.992

發(fā)表時(shí)間：2022年1月27日

阿爾茨海默病（AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，伴有認(rèn)知、執(zhí)行和其他心理功能的喪失，是最常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的癡呆形式。淀粉樣蛋白-β肽（Aβ）有助于疾病的病因和進(jìn)展。Aβ來(lái)源于淀粉樣蛋白-β前體蛋白（APP）。多種microRNA（miRNA）種類(lèi)也與AD相關(guān)。本研究報(bào)道了由X染色體上MIR20B基因產(chǎn)生的人類(lèi)hsa-miR20b-5p（miR-20b）可能在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了復(fù)雜的作用，包括Aβ調(diào)節(jié)。具體而言，miR-20b-5p miRNA水平的改變與人類(lèi)大腦三個(gè)區(qū)域的疾病進(jìn)展相關(guān)：顳葉新皮層、小腦和后扣帶皮層。在培養(yǎng)的人類(lèi)神經(jīng)元細(xì)胞中，miR-20b-5p處理干擾了鈣穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)突生長(zhǎng)和分支點(diǎn)。MIR20B基因（rs13897515）上游的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與腦脊液（CSF）Aβ1-42水平和內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度的差異相關(guān)。研究人員在APP mRNA 3′-非翻譯區(qū)（UTR）中定位了一個(gè)miR-20b-5p結(jié)合位點(diǎn)，使用miR-20b-5p處理降低了APP mRNA和蛋白質(zhì)水平。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和基因共表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)分析揭示了AD相關(guān)蛋白質(zhì)/基因中其他重要的潛在miR-20b-5p靶標(biāo)。MiR-20b-5p是一種可下調(diào)APP的miRNA，與AD風(fēng)險(xiǎn)增加矛盾相關(guān)。然而，miR-20b-5p也減少了，并且siRNA對(duì)APP的阻斷同樣減少了鈣內(nèi)流。由于APP在神經(jīng)元健康中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并且不只是作為“致病性”Aβ的來(lái)源而存在，因此AD的分子病因可能不僅僅是一種“過(guò)量”的疾病，而是一種微妙的內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞。

Fig2. miR-20b依賴(lài)于鈣通道活性的潛在機(jī)制

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35087196/

阻斷miR-143/-145簇介導(dǎo)的促纖維化反應(yīng)增強(qiáng)了對(duì)黑色素瘤靶向治療的反應(yīng)

發(fā)表期刊：EMBO Mol Med

影響因子：12.137

發(fā)表時(shí)間：2022年2月14日

譜系去分化趨向顯示肌成纖維細(xì)胞和纖維化特征的間充質(zhì)樣狀態(tài)是黑色素瘤對(duì)靶向治療的適應(yīng)性和獲得性耐藥的常見(jiàn)機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)抗纖維化藥物nintedanib在黑色素瘤的臨床前模型中具有使纖維ECM網(wǎng)絡(luò)正常化、增強(qiáng)MAPK靶向治療的功效，以及延緩腫瘤復(fù)發(fā)的活性。這種耐藥表型的獲得及其通過(guò)nintedanib的逆轉(zhuǎn)表明，miR-143/-145促纖維化簇是這種間充質(zhì)樣表型的驅(qū)動(dòng)因素。在體外和體內(nèi)的黑色素瘤細(xì)胞中觀察到在BRAFi/MAPKi治療下miR-143/-145簇的上調(diào)，并且與侵襲性/未分化譜相關(guān)。由該簇產(chǎn)生的2個(gè)成熟miRNAs，miR-143-3p和miR-145-5p，通過(guò)靶向FSCN1協(xié)作介導(dǎo)向耐藥性未分化間充質(zhì)樣狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，通過(guò)調(diào)節(jié)粘著斑動(dòng)力學(xué)和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和ECM之間的動(dòng)態(tài)串?dāng)_。本研究揭示了一種新型miRNA介導(dǎo)的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的見(jiàn)解，該網(wǎng)絡(luò)有助于非遺傳適應(yīng)性耐藥，并提供了原理證明，即預(yù)防MAPKi誘導(dǎo)的促纖維化間質(zhì)反應(yīng)對(duì)于接受靶向治療的患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)可行的治療機(jī)會(huì)。

Fig3. miR-143/-145簇/FSCN1軸對(duì)機(jī)械敏感性轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP和MRTF的調(diào)節(jié)

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35156321/

用于miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的分層圖注意力網(wǎng)絡(luò)

發(fā)表期刊：Molecular Therapy

影響因子：11.454

發(fā)表時(shí)間：2022年2月2日

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許多生物學(xué)研究表明，miRNAs的突變和異常表達(dá)可能導(dǎo)致多種疾病。miRNA作為疾病診斷的重要生物標(biāo)志物，有助于了解疾病的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)疾病的鑒定、診斷和治療。然而，miRNAs如何影響這些疾病的致病機(jī)制尚未完全清楚。因此，預(yù)測(cè)潛在的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)對(duì)于臨床醫(yī)學(xué)和藥物研究的發(fā)展具有重要意義。本研究提出了一種新型深度學(xué)習(xí)模型：基于分層圖注意力網(wǎng)絡(luò)用于預(yù)測(cè)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)（HGANMDA）。首先，研究人員基于已知的 miRNA-疾病關(guān)聯(lián)、miRNA-lncRNA關(guān)聯(lián)和疾病-lncRNA關(guān)聯(lián)構(gòu)建了miRNA-疾病-lncRNA異構(gòu)圖。其次，應(yīng)用節(jié)點(diǎn)層注意力來(lái)學(xué)習(xí)基于不同元路徑的相鄰節(jié)點(diǎn)的重要性。第三，應(yīng)用語(yǔ)義層注意力來(lái)學(xué)習(xí)不同元路徑的重要性。最后，使用雙線性解碼器來(lái)重建miRNA與疾病之間的聯(lián)系。大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該模型在預(yù)測(cè)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)方面取得了良好的性能和令人滿意的結(jié)果。

Fig4. 用于miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的分層圖注意力網(wǎng)絡(luò)模型圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35121109/

MicroRNA-135通過(guò)靶向ZNF217和促進(jìn)NANOG的m6A修飾來(lái)抑制乳腺癌中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的啟始

發(fā)表期刊：Oncogene

影響因子：9.867

發(fā)表時(shí)間：2022年2月4日

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MicroRNAs在各種惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用，乳腺癌（BC）也不例外。因此，本研究探討了miR-135在BC進(jìn)展中的功能機(jī)制。總共從患者臨床收集了55對(duì)BC和匹配的相鄰正常組織，然后對(duì)BC組織和細(xì)胞中的miR-135和ZNF217（鋅指蛋白217）的表達(dá)模式進(jìn)行了定量分析。因此，在BC組織和細(xì)胞中鑒定出高ZNF217表達(dá)和低miR-135表達(dá)水平。隨后，改變miR-135和ZNF217的表達(dá)以評(píng)估它們對(duì)BC細(xì)胞遷移、侵襲和EMT啟動(dòng)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ZNF217沉默或miR-135升高時(shí)，BC細(xì)胞惡性行為得到顯著抑制，并在裸鼠體內(nèi)重現(xiàn)，以作為體內(nèi)證據(jù)。此外，雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)顯示miR-135和ZNF217之間存在直接結(jié)合。隨后的免疫共沉淀、甲基化RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀和光活化核糖核苷增強(qiáng)交聯(lián)和免疫沉淀實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明ZNF217可以通過(guò)甲基轉(zhuǎn)移酶樣13（METTL3）降低 N6-甲基腺苷水平來(lái)上調(diào)NANOG。總的來(lái)說(shuō)，本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了miR-135/ZNF217/METTL3/NANOG軸在BC進(jìn)展中的作用，強(qiáng)調(diào)了潛在的治療靶點(diǎn)ZNF217沉默和miR-135上調(diào)在預(yù)防或治療BC中的作用。

Fig5. miR-135/ZNF217/METTL3/NANOG參與BC進(jìn)展的模型示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35121826/