肺癌是最常見的癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。它分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。NSCLC約占所有肺癌病例的85%，而肺腺癌（LUAD）是最常見的亞型，占病例的40%以上。盡管最近在靶向治療和免疫療法方面取得了進(jìn)展，但肺癌患者的5年生存率仍然很低，根據(jù)腫瘤分期和區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)的不同，生存率從4%到17%不等。因此，鑒定與肺癌進(jìn)展密切相關(guān)的早期診斷和治療生物標(biāo)志物具有重要的臨床意義。
長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）是一類長度超過200個核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，其蛋白質(zhì)編碼潛力有限或無編碼潛力。近年來，lncRNA通過控制細(xì)胞核中的核結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄，以及通過調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的mRNA穩(wěn)定性、翻譯和翻譯后修飾，正在成為基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。據(jù)報道，幾種lncRNAs，如Xist、TUG1、lnc-IGFBP4-1、LINC00336和LINC01123，在肺癌中異常表達(dá)，并顯示調(diào)節(jié)肺腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。例如，TUG1與EZH2的增強(qiáng)子結(jié)合并調(diào)節(jié)LIMK2b的表達(dá)，從而促進(jìn)SCLC的細(xì)胞生長和化療耐藥。此外，LINC00336作為miR6852的內(nèi)源性海綿調(diào)節(jié)肺癌中胱硫醚-β-合酶（CBS）的表達(dá)和鐵死亡。然而，lncRNAs在肺癌發(fā)生中的調(diào)控機(jī)制尚不明確。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陸燕教授和劉鵬淵教授課題組在Journal of Hematology & Oncology（IF17.383）期刊發(fā)表了題為LCAT3, a novel m6A-regulated long non-coding RNA, plays an oncogenic role in lung cancer via binding with FUBP1 to activate c-MYC的研究論文。鑒定并報道了一種肺中新型致癌lncRNA LCAT3，并揭示了LCAT3-FUBP1-MYC軸是LUAD的潛在治療靶點(diǎn)。
首先，研究人員通過分析TCGA中肺癌組織的RNA測序（RNA-seq）數(shù)據(jù)鑒定了一種新型lncRNA LCAT3（肺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本3），發(fā)現(xiàn)其在肺癌組織中顯著上調(diào)，并且與預(yù)后不良呈正相關(guān)。隨后，通過生信分析及MeRIP-seq發(fā)現(xiàn)LCAT3上調(diào)可歸因于由甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3（METTL3）介導(dǎo)的N6-甲基腺苷（m6A）修飾，導(dǎo)致LCAT3穩(wěn)定化。
Fig1. METTL3通過m6A修飾上調(diào)LCAT3
功能缺失性分析顯示，LCAT下調(diào)在體外顯著抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，在體內(nèi)異種移植模型中抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此外，LCAT3敲低誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G1期。機(jī)制上，LCAT3與遠(yuǎn)端上游元件結(jié)合蛋白1（FUBP1）相互作用，導(dǎo)致c-MYC表達(dá)的反式激活，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、生存、侵襲和轉(zhuǎn)移。
Fig2. LCAT3-FUBP1-MYC軸調(diào)控肺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的模型
總之，該研究結(jié)果表明LCAT3在增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的惡性表型中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，揭示了LCAT3-FUBP1-cMYC軸的致癌作用，并將其表征為一種十分有前景的預(yù)后生物標(biāo)志物和肺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
原文鏈接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01123-0
