lncRNA新研究進(jìn)展盤點(diǎn)（20210610）

Nat Microbiol丨LncRNA DINOR 是耳念珠菌的毒力因子和應(yīng)激反應(yīng)的全局調(diào)控因子

IF：15.543 ?2021年6月3日

新出現(xiàn)的真菌病原體耳念珠菌（Candida auris）對(duì)環(huán)境脅迫和抗真菌藥物表現(xiàn)出很高的抵抗力，這阻礙了治療和凈化。介導(dǎo)這種脅迫耐受性的真菌因子在很大程度上是未知的。本研究通過在C. auris中進(jìn)行piggyBac、轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)、全基因組誘變和遺傳篩選，鑒定出一個(gè)以絲狀體組成型生長(zhǎng)的突變體。對(duì)轉(zhuǎn)座子插入位點(diǎn)的定位揭示了一個(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNA的破壞，命名為DINOR，即DNA損傷誘導(dǎo)型非編碼RNA。DINOR的缺失導(dǎo)致DNA損傷，以及參與形態(tài)發(fā)生、DNA損傷和DNA復(fù)制的基因的上調(diào)。DNA檢查點(diǎn)激酶Rad53在dinorΔ突變體中被過度磷酸化，RAD53的缺失消除了DNA損傷誘導(dǎo)的絲狀形成。DNA烷化劑會(huì)引起類似的絲狀生長(zhǎng)，誘導(dǎo)DINOR表達(dá)，表明DINOR在維持基因組完整性方面發(fā)揮作用。在暴露于抗真菌藥物卡泊芬凈和兩性霉素B、巨噬細(xì)胞、H2O2和十二烷基硫酸鈉期間也發(fā)生了DINOR的上調(diào)，表明DINOR協(xié)調(diào)了多種應(yīng)激反應(yīng)。一致地，dinorΔ突變體對(duì)這些壓力表現(xiàn)出更高的敏感性，并在小鼠中減弱了毒性。此外，全基因組遺傳相互作用研究揭示了DINOR和TOR信號(hào)傳導(dǎo)功能之間的聯(lián)系，這是一個(gè)進(jìn)化上保守的調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的途徑。DINOR調(diào)節(jié)耳念珠菌應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制的確定可能為今后的治療學(xué)發(fā)展提供機(jī)會(huì)。

Fig1. DINOR是C. auris對(duì)H2O2、抗真菌藥物和 SDS 的反應(yīng)以及小鼠致病性所必需的

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34083769/

Nat Commun丨長(zhǎng)鏈非編碼RNA Nron抗骨質(zhì)疏松的功能基序

IF：12.121 ?2021年6月3日

長(zhǎng)鏈非編碼RNAs廣泛參與多種疾病過程。盡管如此，它們?cè)诠俏罩械恼{(diào)節(jié)作用尚不明確。本研究確定了lncRNA Nron為骨吸收的關(guān)鍵抑制因子。證明了破骨細(xì)胞Nron敲除小鼠表現(xiàn)出骨量減少表型和骨吸收活性升高。相反，破骨細(xì)胞Nron轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出較低的骨吸收和較高的骨量。此外，Nron 的藥理過表達(dá)抑制了骨吸收，同時(shí)在小鼠中引起明顯的副作用。為了盡量減少副作用，研究人員進(jìn)一步確定了Nron的功能基序。將Nron功能基序傳遞給破骨細(xì)胞有效地逆轉(zhuǎn)了骨質(zhì)流失，而沒有明顯的副作用。機(jī)制上，Nron 的功能基序與E3泛素連接酶CUL4B相互作用以調(diào)節(jié)ERα的穩(wěn)定性。這些結(jié)果表明，Nron是一種關(guān)鍵的骨吸收抑制因子，并且lncRNA功能基序可潛在地用于治療副作用風(fēng)險(xiǎn)較小的疾病。

Fig2. Nron的功能基序可以改善OVX小鼠的皮質(zhì)骨強(qiáng)度

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34083547/

Mol Plant丨春化誘導(dǎo)的lncRNA VAS與轉(zhuǎn)錄因子TaRF2b共同激活TaVRN1 以調(diào)控六倍體小麥開花

IF：12.084 ?2021年5月27日

春化作用是冬季植物在長(zhǎng)時(shí)間的冷暴露下建立開花能力的一種生理過程。在六倍體小麥中，TaVRN1是一種冷誘導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可加速開花轉(zhuǎn)型。然而，TaVRN1在春化過程中逐漸激活的分子機(jī)制尚不清楚。本研究鑒定了一種新的轉(zhuǎn)錄本VAS（TaVRN1可變剪接）作為一種非編碼RNA，其源自僅在冬小麥中的VRN1基因正義鏈，可調(diào)節(jié)VRN1轉(zhuǎn)錄以促進(jìn)開花。數(shù)據(jù)表明，VAS在春化早期被誘導(dǎo)，VAS的過表達(dá)促進(jìn)了VRN1的表達(dá)，從而加速了冬小麥的開花。在春化中期，VAS與TaRF2b物理結(jié)合并促進(jìn)TaRF2b-TaRF2a復(fù)合物與TaVRN1啟動(dòng)子對(duì)接。TaRF2b識(shí)別TaVRN1近端啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的Sp1基序，隨著春化過程中TaVRN1基因位點(diǎn)環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞而逐漸暴露，從而激活TaVRN1的轉(zhuǎn)錄。tarf2b突變體延遲了開花，但過表達(dá)株系表現(xiàn)出更早的開花時(shí)間。因此，本研究結(jié)果揭示了一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA的獨(dú)特調(diào)控機(jī)制，通過該機(jī)制促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子靶向調(diào)控小麥開花，為理解春化分子過程和小麥作物遺傳改良的潛力提供了新的見解。

Fig3. 春化過程中VAS調(diào)節(jié)TaVRN1激活的潛在模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34052392/

Nucleic Acids Res丨SRSF1和SRSF7向無(wú)內(nèi)含子lncRNA NKILA的序列依賴性募集通過TREX/TAP通路促進(jìn)核輸出

IF：11.501 ?2021年6月7日

TREX-TAP通路對(duì)于mRNA輸出至關(guān)重要。對(duì)于剪接的mRNA，TREX復(fù)合物在剪接過程中會(huì)被募集；但對(duì)于無(wú)內(nèi)含子的mRNA，募集是序列依賴性的。然而，關(guān)于細(xì)胞質(zhì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA)的輸出還知之甚少。本研究報(bào)道了在無(wú)內(nèi)含子lncRNA NKILA中鑒定的細(xì)胞質(zhì)積累區(qū)域(CAR-N)。CAR-N缺失導(dǎo)致NKILA強(qiáng)烈的核保留，CAR-N插入促進(jìn)了cDNA轉(zhuǎn)錄本的輸出。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)SRSF1和SRSF7對(duì)NKILA輸出至關(guān)重要，并在CAR-N的55個(gè)核苷酸序列內(nèi)鑒定了一簇SRSF1/7結(jié)合位點(diǎn)。對(duì)于敲入模型中缺乏CAR-N或結(jié)合位點(diǎn)簇的NKILA，觀察到NKILA的顯著核富集。TREX-TAP通路成分的缺失導(dǎo)致了NKILA的強(qiáng)烈核保留。RNA和蛋白質(zhì)免疫沉淀證實(shí)SRSF1/7與NKILA結(jié)合并與UAP56和ALYREF相互作用。此外，缺乏CAR-N的NKILA無(wú)法抑制乳腺癌細(xì)胞遷移。本研究結(jié)論表明，SRSF1/7與CAR-N中的集群基序的結(jié)合促進(jìn)了TREX的招募，促進(jìn)了NKILA的輸出，并證實(shí)了NKILA定位對(duì)其功能的重要性。

Fig4. 無(wú)內(nèi)含子lncRNA NKILA輸出的模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34096602/

Cancer Res丨LncRNA SAMMSON在BRAF突變黑色素瘤細(xì)胞中介導(dǎo)對(duì)RAF抑制劑的適應(yīng)性耐藥

IF：9.725 ?2021年6月1日?

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA) SAMMSON是人類黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活所必需的。然而，SAMMSON是否調(diào)節(jié)突變BRAF黑色素瘤細(xì)胞對(duì)RAF抑制劑的反應(yīng)仍然未知。本研究發(fā)現(xiàn)抑制ERK信號(hào)傳導(dǎo)后SAMMSON迅速被誘導(dǎo)，并且SAMMSON過表達(dá)使黑色素瘤細(xì)胞對(duì)維羅非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性產(chǎn)生耐藥性。SOX10介導(dǎo)了維羅非尼對(duì)SAMMSON的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)，而K55處的SOX10 SUMO化對(duì)該功能至關(guān)重要。此外，SAMMSON的缺失激活了p53信號(hào)，這依賴于SAMMSON相互作用蛋白CARF。在體外和體內(nèi)，SAMMSON的缺失使突變的BRAF黑色素瘤細(xì)胞對(duì)RAF抑制劑敏感，而CARF敲低則逆轉(zhuǎn)了增強(qiáng)的敏感性。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明SAMMSON可能通過調(diào)節(jié)CARF-p53信號(hào)，在黑素瘤中作為一種新的調(diào)節(jié)RAF抑制劑適應(yīng)性耐藥的介質(zhì)。?

意義：本研究強(qiáng)調(diào)了SAMMSON/CARF/p53信號(hào)軸在調(diào)節(jié)突變BRAF黑色素瘤對(duì)RAF抑制劑的適應(yīng)性耐藥中的作用。

Fig5. SAMMSON/CARF/p53信號(hào)軸參與調(diào)控BRAF突變黑色素瘤細(xì)胞對(duì)RAF抑制劑的適應(yīng)性耐藥機(jī)制

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34087780/

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