一種新型伊馬替尼上調(diào)的長鏈非編碼RNA在抑制Abl癌基因誘導(dǎo)的腫瘤生長中發(fā)揮了關(guān)鍵作用
發(fā)表期刊：Mol Cancer
影響因子：27.401
發(fā)表時(shí)間：2022年1月3日
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背景：長鏈非編碼RNA（lncRNA）的調(diào)節(jié)異常與多種人類癌癥有關(guān)。Bcr-Abl癌基因由人類9號和22號染色體之間的相互易位引起，與多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)。然而，lncRNAs在Bcr-Abl誘導(dǎo)的白血病中的作用在很大程度上仍未得到探索。
結(jié)果：本研究將lncRNA-IUR1鑒定為Bcr-Abl誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子。LncRNA-IUR1在慢性髓性白血病患者的Bcr-Abl陽性細(xì)胞中以非常低的水平表達(dá)。有趣的是，其在伊馬替尼治療的Abl陽性白血病細(xì)胞中被顯著誘導(dǎo)。在體外實(shí)驗(yàn)和小鼠異種移植腫瘤生長實(shí)驗(yàn)中，lncRNA-IUR1的缺失促進(jìn)了Abl轉(zhuǎn)化的人類白血病細(xì)胞的存活，而lncRNA-IUR1的異位表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長。一致地，在Abl轉(zhuǎn)化細(xì)胞中沉默小鼠lncRNA-IUR1加速了細(xì)胞存活和小鼠白血病的發(fā)展。此外，本研究構(gòu)建了lncRNA-IUR1缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠lncRNA-IUR1的敲除促進(jìn)了Bcr-Abl介導(dǎo)的原發(fā)性骨髓轉(zhuǎn)化。此外，動(dòng)物白血病模型顯示，lncRNA-IUR1缺失促進(jìn)了Abl轉(zhuǎn)化細(xì)胞的存活和小鼠白血病的發(fā)展。機(jī)制上，本研究證明了lncRNA-IUR1通過負(fù)調(diào)節(jié)STAT5介導(dǎo)的GATA3表達(dá)來抑制Bcr-Abl誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。
結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)揭示了lncRNA-IUR1在Abl介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的抑制作用，并為Abl誘導(dǎo)的白血病發(fā)生的分子機(jī)制提供了新的見解。
Fig1. LncRNA-IUR1通過抑制GATA3的表達(dá)抑制Abl誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980123/
長鏈非編碼RNA ACTA2-AS1通過與p300/ELK1復(fù)合物相互作用促進(jìn)導(dǎo)管反應(yīng)
發(fā)表期刊：J Hepatol
影響因子：25.083
發(fā)表時(shí)間：2021年12月22日
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背景和目的：膽道疾病與增殖性/纖維化膽管反應(yīng)（DR）相關(guān)。p300是一種H3K27ac（組蛋白H3第27位賴氨酸乙酰化）表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，在纖維化過程中被激活。長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在膽管疾病中異常表達(dá)，但對它們?nèi)绾文技碛^遺傳復(fù)合物并調(diào)節(jié)DR還知之甚少。本研究探索了表觀遺傳復(fù)合物，包括轉(zhuǎn)錄因子（TFs）和 lncRNAs，它們在纖維化過程中有助于p300介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。
結(jié)果：BDL誘導(dǎo)的DR和纖維化在Krt19-CreERT/p300fl/fl小鼠中減少。同樣，在SGC-CBP30治療后，Mdr KO小鼠免受DR和纖維化的影響。在體外，ACTA2-AS1的缺失降低了增殖/纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，減少了LPS誘導(dǎo)的膽管細(xì)胞增殖，并損害了類器官的形成。ACTA2-AS1通過促進(jìn)LPS后p300/ELK1與PDGFB啟動(dòng)子的結(jié)合來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。相應(yīng)地，LPS誘導(dǎo)的H3K27ac由p300/ELK1介導(dǎo)，并在ACTA2-AS1缺失的膽管細(xì)胞中減少。
結(jié)論：膽管細(xì)胞選擇性p300 KO或p300抑制可減弱小鼠的DR/纖維化。ACTA2-AS1影響p300/ELK1向特定啟動(dòng)子的募集，以驅(qū)動(dòng)H3K27ac和增殖/纖維化基因的表觀遺傳激活。這表明表觀遺傳共激活因子和lncRNAs之間的合作促進(jìn)了膽道疾病中的DR/纖維化。
Fig2. LncRNA ACTA2-AS1通過與p300/ELK1復(fù)合物相互作用促進(jìn)導(dǎo)管反應(yīng)的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953958/
LncRNA Uc003xsl.1介導(dǎo)的NF-κB/IL8軸的激活促進(jìn)三陰性乳腺癌的進(jìn)展
發(fā)表期刊：Cancer Res
影響因子：12.701
發(fā)表時(shí)間：2021年12月29日
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核因子-κB（NF-κB）的異常激活在腫瘤致癌作用中起關(guān)鍵作用；然而，這種激活背后的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全清楚。本研究報(bào)道了一種新型lncRNA Uc003xsl.1在三陰性乳腺癌（TNBC）中高表達(dá)，并且與TNBC患者的不良預(yù)后相關(guān)。Uc003xsl.1直接與核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 抑制因子（NKRF）結(jié)合，進(jìn)而阻止NKRF與NF-κB應(yīng)答基因IL8啟動(dòng)子中的特定負(fù)調(diào)控元件結(jié)合，并消除了NKRF對NF-κB介導(dǎo)的IL8轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控作用。NF-κB/IL8軸的激活促進(jìn)了TNBC的進(jìn)展。基于Trop2的抗體藥物偶聯(lián)物已應(yīng)用于TNBC的臨床試驗(yàn)。本研究開發(fā)了一種Trop2靶向的、氧化還原響應(yīng)的納米顆粒，可系統(tǒng)地將Uc003xsl.1 siRNA遞送至體內(nèi)TNBC細(xì)胞，從而降低Uc003xsl.1表達(dá)并抑制TNBC腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，靶向Uc003xsl.1以抑制NF-κB/IL8軸為TNBC治療提供了一種有前景的治療策略。
Fig3. Uc003xsl.1過表達(dá)驅(qū)動(dòng)TNBC中NKRF/NF-κB/IL8軸的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34965935/
脂肪細(xì)胞外泌體LncRNAs中m6A甲基化的誘導(dǎo)介導(dǎo)了骨髓瘤耐藥性
發(fā)表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發(fā)表時(shí)間：2022年1月3日
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背景：大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者都會(huì)出現(xiàn)治療耐藥性。MM耐藥的關(guān)鍵機(jī)制之一是MM細(xì)胞與脂肪細(xì)胞之間的相互作用，抑制藥物誘導(dǎo)的MM細(xì)胞凋亡；MM細(xì)胞重編程脂肪細(xì)胞以轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌奶卣鳎ㄍ饷隗w，這對于腫瘤-基質(zhì)細(xì)胞的通訊至關(guān)重要。然而，外泌體介導(dǎo)MM細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間惡性循環(huán)的細(xì)胞機(jī)制仍不清楚。
結(jié)果：從MM患者脂肪細(xì)胞中收集的外泌體保護(hù)MM細(xì)胞免受化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。特別是兩個(gè)lncRNAs，LOC606724和SNHG1，在暴露于脂肪細(xì)胞外泌體后在MM細(xì)胞中顯著上調(diào)。MM細(xì)胞中l(wèi)ncRNA水平升高與患者較差預(yù)后呈正相關(guān)，表明它們在MM中具有臨床相關(guān)性。脂肪細(xì)胞外泌體LOC606724或SNHG1在抑制MM細(xì)胞凋亡中的功能作用取決于其在脂肪細(xì)胞的敲低或MM細(xì)胞的過表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)了LncRNAs和RNA結(jié)合蛋白之間的相互作用，并將甲基轉(zhuǎn)移酶，如7A（METTL7A）鑒定為一種RNA甲基轉(zhuǎn)移酶。MM細(xì)胞通過METTL7A介導(dǎo)的LncRNA m6A甲基化促進(jìn)LncRNA包裹進(jìn)入脂肪細(xì)胞外泌體。脂肪細(xì)胞暴露于MM細(xì)胞可通過EZH2介導(dǎo)的蛋白質(zhì)甲基化增強(qiáng)m6A甲基化中的METTL7A活性。
結(jié)論：本研究闡明了富含脂肪細(xì)胞的微環(huán)境如何加劇MM治療耐藥的未知機(jī)制，并表明了一種通過阻斷這種外泌體介導(dǎo)的惡性循環(huán)來提高治療效果的潛在策略。
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Fig4. METTL7A介導(dǎo)LncRNAs中的RNA m6A甲基化
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980213/
長鏈非編碼RNA TINCR通過調(diào)節(jié)miR-195-3p/ST6GAL1/NF-κB通路促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展并抑制對奧沙利鉑的化學(xué)敏感性
發(fā)表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發(fā)表時(shí)間：2022年1月3日
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背景：長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在肝細(xì)胞癌（HCC）的進(jìn)展和化學(xué)耐藥性中起重要作用。深入研究其特定調(diào)控機(jī)制對于提供潛在的治療靶點(diǎn)具有重要價(jià)值。本研究旨在探討lncRNA TINCR在HCC進(jìn)展和奧沙利鉑反應(yīng)中的調(diào)節(jié)功能和機(jī)制。
結(jié)果：TINCR在HCC中上調(diào)并與患者預(yù)后不良相關(guān)。沉默TINCR可抑制HCC增殖、遷移、侵襲和奧沙利鉑耐藥，而過表達(dá)TINCR則顯示出與上述相反的功能。機(jī)制上，TINCR作為競爭性內(nèi)源性（ceRNA）充當(dāng)miR-195-3p海綿，解除其對ST6GAL1的抑制，并激活核因子kappa B（NF-κB）信號。小鼠異種移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，敲低TINCR減弱了體內(nèi)腫瘤進(jìn)展和奧沙利鉑耐藥性。
結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)表明存在一個(gè)調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展和奧沙利鉑耐藥性的TINCR/miR-195-3p/ST6GAL1/NF-κB信號調(diào)節(jié)軸，可用于HCC的抗癌治療。
Fig5. TINCR/miR-195-3p/ST6GAL1軸的機(jī)制模型及其對NF-kappa B信號的影響
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980201/
