Cell Death Differ丨M6A RNA甲基化介導(dǎo)的RMRP穩(wěn)定性通過(guò)調(diào)節(jié)TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路
促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖和進(jìn)展
IF：15.822? 2021年10月9日
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在全球所有惡性腫瘤中死亡率最高。長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在癌癥進(jìn)展中的作用是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。基于對(duì)癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)的綜合分析，本研究將lncRNA RMRP（線粒體RNA加工核糖核酸內(nèi)切酶RNA組分）鑒定為與NSCLC低生存率相關(guān)的最高上調(diào)的lncRNAs之一。此外，N(6)-甲基腺苷（m6A）在RMRP中高度富集，并增強(qiáng)其RNA穩(wěn)定性。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，RMRP可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。在機(jī)制方面，RMRP將YBX1募集到TGFBR1啟動(dòng)子區(qū)，導(dǎo)致TGFBR1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路也受RMRP調(diào)控。此外，RMRP促進(jìn)了癌癥干細(xì)胞特性和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)了對(duì)放療和順鉑的耐藥。臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了RMRP和TGFBR1之間呈正相關(guān)。總之，本研究結(jié)果表明m6A RNA甲基化介導(dǎo)的RMRP穩(wěn)定性通過(guò)調(diào)節(jié)TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路導(dǎo)致NSCLC的增殖和進(jìn)展。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34628486/
Cell Death Differ丨lncRNA THAP7-AS1可由SP1轉(zhuǎn)錄激活并由METTL3介導(dǎo)的m6A修飾在轉(zhuǎn)錄后穩(wěn)定，
通過(guò)改善CUL4B進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮致癌特性
IF：15.822? 2021年10月4日
長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在不同的癌癥類型中失調(diào)，因此已成為人類癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子。然而，其在胃癌（GC）中的生物學(xué)功能和潛在機(jī)制仍然知之甚少。本研究通過(guò)lncRNA微陣列鑒定了1414個(gè)差異表達(dá)的lncRNAs，其中THAP7-AS1在胃癌組織中表達(dá)明顯高于非腫瘤胃組織。THAP7-AS1的高表達(dá)與陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較差的預(yù)后相關(guān)。SP1是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以直接與THAP7-AS1啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄。此外，METTL3對(duì)THAP7-AS1的m6A修飾增強(qiáng)了其表達(dá)，這取決于“reader”蛋白IGF2BP1依賴性途徑。THAP7-AS1促進(jìn)GC細(xì)胞進(jìn)展。機(jī)制上，THAP7-AS1通過(guò)其1-442 nt序列與CUL4B的1-50氨基酸區(qū)域（核定位信號(hào)）相互作用，促進(jìn)核定位信號(hào)（NLS）與輸入蛋白α1的相互作用，改善CUL4B蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)CUL4B催化的H2AK119ub1和EZH2介導(dǎo)的H3K27me3抑制miR-22-3p和miR-320a的表達(dá)，隨后激活PI3K/AKT信號(hào)通路以促進(jìn)GC進(jìn)展。此外，LV-sh-THAP7-AS1治療可以抑制GC的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，表明THAP7-AS1可能作為有希望的GC治療的分子靶點(diǎn)。總之，本研究結(jié)果表明，THAP7-AS1被SP1轉(zhuǎn)錄激活，然后被METTL3介導(dǎo)的m6A修飾，通過(guò)促進(jìn)NLS和輸入蛋白α1之間的相互作用，然后改善CUL4B蛋白進(jìn)入細(xì)胞核來(lái)抑制miR-22-3p和miR-320a的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮致癌作用。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34608273/
PNAS丨順式作用lnc-Cxcl2通過(guò)抑制病毒感染中上皮細(xì)胞CXCL2的表達(dá)來(lái)抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺部炎癥
IF：11.200? 2021年10月12日
上皮細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子對(duì)于病毒感染期間中性粒細(xì)胞的募集非常重要，其適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)對(duì)于抑制炎癥和減輕隨后的組織損傷至關(guān)重要。在病毒感染和炎癥過(guò)程中，上皮細(xì)胞長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）、RNA結(jié)合蛋白的表達(dá)及其功能相互作用仍有待充分了解。本研究在Cxcl2基因位點(diǎn)上鑒定了一個(gè)誘導(dǎo)型lncRNA lnc-Cxcl2，它可以選擇性地抑制小鼠肺上皮細(xì)胞中Cxcl2的表達(dá)，但不能抑制巨噬細(xì)胞中的Cxcl2表達(dá)。流感病毒感染后，lnc-Cxcl2缺陷小鼠表現(xiàn)出Cxcl2表達(dá)增加、嗜中性粒細(xì)胞募集增強(qiáng)和肺部更加嚴(yán)重的炎癥。從機(jī)制上講，細(xì)胞核定位的lnc-Cxcl2與Cxcl2啟動(dòng)子結(jié)合，招募核糖核蛋白La，抑制趨化因子啟動(dòng)子的染色質(zhì)可及性，從而抑制Cxcl2順式轉(zhuǎn)錄。然而，與小鼠lnc-Cxcl2不同，人lnc-CXCL2-4-1在人肺上皮細(xì)胞中抑制多種免疫細(xì)胞因子的表達(dá)，包括趨化因子。總之，本研究結(jié)果證明了上皮細(xì)胞內(nèi)的自我保護(hù)機(jī)制可以抑制趨化因子和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，為更好地理解肺病毒感染中的趨化因子調(diào)節(jié)和上皮細(xì)胞功能提供了線索。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607953/
J Exp Clin Cancer Res丨突變體NPM1調(diào)控的lncRNA HOTAIRM1通過(guò)靶向EGR1和ULK3促進(jìn)白血病細(xì)胞自噬和增殖
IF：11.163? 2021年10月6日
背景：伴隨NPM1（核仁磷酸蛋白）突變的急性髓系白血病（AML）表現(xiàn)出獨(dú)特的長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）表達(dá)譜，已被定義為髓系腫瘤新分類中的一個(gè)獨(dú)特亞組。然而，關(guān)鍵lncRNAs在NPM1突變的AML發(fā)展中的生物學(xué)作用目前尚不清楚。本研究旨在探索lncRNA HOTAIRM1在NPM1突變的AML中的功能和機(jī)制作用。
結(jié)果：HOTAIRM1在NPM1突變的AML中高表達(dá)。HOTAIRM1的高表達(dá)部分是由突變體NPM1通過(guò)KLF5依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)控誘導(dǎo)的。重要的是，HOTAIRM1在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)自噬和增殖。機(jī)制研究表明，核HOTAIRM1通過(guò)作為支架促進(jìn)MDM2-EGR1復(fù)合物形成來(lái)促進(jìn)EGR1降解，而細(xì)胞質(zhì)HOTAIRM1則充當(dāng)miR-152-3p的海綿以增加ULK3表達(dá)。
結(jié)論：總的來(lái)說(shuō)，本研究結(jié)果確定了NPM1突變的AML中以HOTAIRM1為中心的兩個(gè)致癌調(diào)控軸：一個(gè)涉及細(xì)胞核中的EGR1和MDM2，另一個(gè)涉及細(xì)胞質(zhì)中的miR-152-3p/ULK3軸。研究表明HOTAIRM1可能是治療這種獨(dú)特的白血病亞型的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。
Fig1. HOTAIRM1在NPM1突變的白血病細(xì)胞中的功能意義示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34615546/
J Nanobiotechnology丨使用基于轉(zhuǎn)座子的lncRNA遞送系統(tǒng)過(guò)表達(dá)具有內(nèi)源性長(zhǎng)度和功能的lncRNAs
IF：10.432? 2021年10月2日
背景：長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在許多生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這表明lncRNAs可以作為基因治療的潛在靶點(diǎn)。穩(wěn)定表達(dá)是lncRNAs研究的一項(xiàng)基礎(chǔ)技術(shù)。慢病毒是目前應(yīng)用最廣泛的穩(wěn)定表達(dá)遞送系統(tǒng)之一。然而，它最初是為mRNA設(shè)計(jì)的，而慢病毒載體對(duì)lncRNAs的適用性在很大程度上仍然未知。
結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)慢病毒載體產(chǎn)生了終止不當(dāng)?shù)膌ncRNAs，在3’末端附加了一個(gè)約2 kb的額外片段。導(dǎo)致某些lncRNAs二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，RNA-蛋白質(zhì)相互作用被阻斷，以及功能受損，這說(shuō)明慢病毒載體不是理想的lncRNA遞送系統(tǒng)。本研究開發(fā)了一種新的lncRNA遞送方法，稱為ELECTS（使用轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)表達(dá)具有內(nèi)源性特征的LncRNAs）。通過(guò)在lncRNA序列后插入終止信號(hào)，ELECTS產(chǎn)生沒有3’側(cè)翼序列的轉(zhuǎn)錄本，并保留了lncRNA的固有特征和功能，這是慢病毒載體無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。此外，ELECTS對(duì)操作者沒有潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)，而且花費(fèi)的時(shí)間也少得多。ELECTS為lncRNAs的穩(wěn)定表達(dá)提供了一種可靠、方便、安全、高效的遞送方法。
結(jié)論：本研究表明，慢病毒載體的不當(dāng)轉(zhuǎn)錄終止對(duì)lncRNAs的分子作用和細(xì)胞功能具有根本性影響。本研究開發(fā)的ELECTS系統(tǒng)將為lncRNA研究提供方便可靠的方法。
Fig2. ELECTS與慢病毒載體外源表達(dá)機(jī)制示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34600532/
