2018年8月11日，美國(guó)Alnylam Pharmaceuticals和賽諾菲旗下的Genzyme的一款用于治療hATTR淀粉樣變性的疾病的RNAi新藥（Onpattro）patisiran獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，距離2017年9月完成臨床III期試驗(yàn)終點(diǎn)僅僅過(guò)去不到一年時(shí)間。此前，美國(guó)FDA授予patisiran突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格，英國(guó)授予patisiran“早期獲取”（Early Access）資格，允許患者在這款療法正式問(wèn)世前就能得到治療。RNAi療法今日的上市，必將掀起一場(chǎng)制藥行業(yè)的革命，也是RNAi這一諾貝爾獎(jiǎng)成果從概念走向?qū)嶋H治療用途的一個(gè)光輝里程碑。

RNAi機(jī)制發(fā)現(xiàn)：2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

RNAi是一種通過(guò)雙鏈RNA對(duì)基因進(jìn)行沉默的方法，在植物、動(dòng)物、人類中均存在。雖然RNAi現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)早在1990年左右，當(dāng)時(shí)卻沒(méi)有轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，直到1998年斯坦福大學(xué)Andrew Fire教授和馬薩諸塞大學(xué)Craig Mello教授在研究秀麗新小桿線蟲(chóng)（C. elegans）反義RNA過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)由dsRNA介導(dǎo)的同源RNA降解過(guò)程，并闡明從特定基因降解mRNA的方式并正式命名為RNAi，之后RNAi技術(shù)很快被用于后基因組時(shí)代確定各種基因功能及其同疾病的關(guān)系，被認(rèn)為是一種具有巨大商業(yè)價(jià)值的潛在靶向療法。2006年47歲的Andrew Fire和45歲的Craig Mello由于在RNAi機(jī)制研究中的貢獻(xiàn)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

什么是核酸藥？

核酸藥物一般指寡核酸藥物，包括 siRNA、miRNA、Antisense、CpG、Aptamer、CRISPR等，被認(rèn)為是繼抗體藥物及細(xì)胞免疫療法的下一代藥物。核酸藥理論上可以達(dá)到傳統(tǒng)藥物無(wú)法替代的效果，例如抗體只能作用于細(xì)胞表面，而核酸藥物向小分子藥物一樣在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，甚至可以作用到細(xì)胞核并具有精確的靶向性?，F(xiàn)今人類面臨的 8000 多種疾病，其中7000 多種是遺傳性罕見(jiàn)病，其發(fā)病率低、在臨床治療上幾乎無(wú)藥可治，核酸藥物對(duì)這種單基因疾病非常有優(yōu)勢(shì)，例如遺傳疾病、眼科疾病、艾滋病、腫瘤等罕見(jiàn)病和重大疾病。精準(zhǔn)醫(yī)療概念普及大時(shí)代下，不同基因差異或表達(dá)異常引起的疾病，理論上核酸藥都可對(duì)其進(jìn)行個(gè)性化開(kāi)發(fā)。

RNAi療法的探索

在2000年人類基因組草圖繪制工作基本完成之后，許多制藥公司和研究人員開(kāi)始在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中嘗試運(yùn)用RNAi技術(shù)研發(fā)創(chuàng)新核酸藥，通過(guò)RNAi機(jī)制抑制基因的表達(dá)，阻斷從跟疾病相關(guān)的從mRNA到蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程，從而預(yù)防或治療與此相關(guān)的疾病，尤其是幾千種尚未找到適合療法的遺傳性疾病、腫瘤、神經(jīng)疾病、眼科疾病等，還可以規(guī)避致病蛋白成藥性難的問(wèn)題。同時(shí)，RNA可以大規(guī)模人工合成并在堿基分子水平進(jìn)行修飾和藥物設(shè)計(jì)。然而RNAi療法的難點(diǎn)在于如何將核酸藥無(wú)遞送至人體內(nèi)的正確細(xì)胞。2005年至2009年，RNAi領(lǐng)域吸引了數(shù)十億美元的資金投入，但之后各大制藥巨頭，羅氏、輝瑞、默沙東、諾華開(kāi)始分分割肉離場(chǎng)，主要原因在于RNAi療法卻一直未找到適合的靶向遞送方法，即僅在需要的病灶位置或細(xì)胞中啟動(dòng)RNAi治療，否則就會(huì)沒(méi)有效果或者導(dǎo)致危險(xiǎn)的副作用。

2010年Alnylam發(fā)表了基于配體技術(shù)的RNAi靶向遞送的重要成果，GalNac 共軛連接的 siRNA 核酸藥物可以有效靶向肝細(xì)胞，這在核酸藥物靶向遞送上邁出關(guān)鍵一步，公司目前有多達(dá)7個(gè)新藥研發(fā)管線，除今日獲批的patisiran，還有3個(gè)處于臨床II期和III期，另有3個(gè)處于早期開(kāi)發(fā)。

銳博生物在核酸藥靶向系統(tǒng)開(kāi)發(fā)上也獲得進(jìn)展并能為其合作伙伴提供關(guān)鍵技術(shù)支持，2017年銳博生物與GE醫(yī)療宣布將共建大規(guī)模的寡核酸原料藥生產(chǎn)基地，此次戰(zhàn)略合作讓國(guó)內(nèi)的核酸藥研發(fā)水平與歐美的差距縮小到五年以內(nèi)，并引進(jìn)了當(dāng)前高端的 OligoProcess核酸工業(yè)合成系統(tǒng)（1800nmol）和IN Cell 6500HS激光共聚焦高通量高內(nèi)涵細(xì)胞平臺(tái)，加之銳博生物十多年來(lái)專注于核酸技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)積累，為核酸藥從早期篩選到臨床轉(zhuǎn)化提供重要合作平臺(tái)，覆蓋核酸新藥發(fā)現(xiàn)、制造工藝、分析方法及藥化研究、臨床研究用寡核酸生產(chǎn)、商業(yè)化API生產(chǎn)、制劑與灌裝、藥品注冊(cè)事務(wù)等CRO和CDMO全周期環(huán)節(jié)，2016年獲得國(guó)內(nèi)CFDA頒發(fā)的寡核酸原料藥生產(chǎn)許可證。

銳博生物還同韓國(guó)Olix公司、上海澤潤(rùn)生物科技有限公司等達(dá)成寡核酸生產(chǎn)戰(zhàn)略合作，截止目前已為來(lái)自全球范圍的合作客戶完成近100項(xiàng)合同生產(chǎn)服務(wù)。

RNAi療法治療遺傳性TTR介導(dǎo)(hATTR)淀粉樣變

遺傳性運(yùn)甲狀腺素蛋白(TTR)介導(dǎo)(hATTR)淀粉樣變是一種遺傳的、使人逐漸衰弱的、由TTR基因突變引起的致命疾病。TTR蛋白主要在肝臟中產(chǎn)生，通常是維生素A的載體，TTR突變導(dǎo)致異常的淀粉樣蛋白積累，并損傷身體器官和組織，如外圍神經(jīng)和心臟，導(dǎo)致難以治療的外周感官神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變和心肌病。hATTR淀粉樣病是一個(gè)重大未滿足的醫(yī)療需求，發(fā)病率和死亡率很高，全世界影響著約5萬(wàn)人，平均壽命為2.5 – 15年。

RNAi療法可以利用身體天然機(jī)制，降低引起TTR淀粉樣變的TTR蛋白的水平。具體方法是將siRNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，在輸注治療中將藥物直接遞送至肝臟，干擾異常形式TTR的RNA產(chǎn)生，通過(guò)靶向和沉默特定mRNA，阻礙TTR蛋白生成，幫助減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物的積累并恢復(fù)這些組織的功能。

核酸藥的未來(lái)展望

2018年是RNAi核酸藥上市元年，RNAi療法獲批上市這一標(biāo)志性里程碑，加之全球范圍內(nèi)目前進(jìn)入早期研發(fā)或進(jìn)入臨床I期、II期和III期試驗(yàn)的上百個(gè)核酸藥品種，RNAi療法的首次獲批上市都將是一個(gè)巨大的鼓舞和帶動(dòng)。美國(guó)FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士說(shuō)：“像RNA抑制劑這樣能改變疾病基因驅(qū)動(dòng)的新技術(shù)，有可能為醫(yī)學(xué)界帶來(lái)轉(zhuǎn)變，使我們能更好地面對(duì)、甚至治愈衰弱疾病。我們致力于推進(jìn)科學(xué)原則，以便有效地開(kāi)發(fā)和審查突破性療法的安全性和療效，來(lái)改變患者的生命?！?我們相信核酸藥及其RNAi療法的未來(lái)將具有光明的前景，期待更多創(chuàng)新核酸藥走向臨床、走向市場(chǎng)并惠及全球。

補(bǔ)充信息：全球部分核酸藥獲批情況

? 1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ioins公司的Vitravene反義核酸藥批準(zhǔn)上市
? 2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)賽諾菲旗下Genzyme的寡核苷酸藥物Mipomersen上市
? 2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Sarepta Therapeutics公司的Exondys 51 （eteplirsen），用于治療外顯子51跳躍型杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMA）, 成為FDA批準(zhǔn)的DMD藥物
? 2016年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Biogen/Ionis公司Spinraza（nusinersen），用于治療成人及兒童脊髓型肌萎縮（SAM）成為FDA批準(zhǔn)的SAM藥物

關(guān)于銳博生物

廣州銳博生物技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱“銳博生物”）由國(guó)家重大人才工程入選者和諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者領(lǐng)銜，是一家以核酸技術(shù)為核心，以核酸及細(xì)胞生物學(xué)試劑產(chǎn)品、高端科研服務(wù)和核酸藥CRO/CDMO服務(wù)為主導(dǎo)，集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售與服務(wù)于一體的國(guó)家火炬計(jì)劃重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)，銳博生物總部位于廣州市黃埔區(qū)廣州開(kāi)發(fā)區(qū)。

公司擁有優(yōu)秀的研發(fā)團(tuán)隊(duì)、先進(jìn)的技術(shù)、高端的儀器設(shè)備、先進(jìn)的研發(fā)平臺(tái)及獲得CFDA頒發(fā)的寡核酸原料藥生產(chǎn)許可證的cGMP生產(chǎn)基地，擁有核酸與細(xì)胞生物學(xué)核心技術(shù)，開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)各類科研和臨床用的核酸產(chǎn)品，提供新一代高通量測(cè)序、高級(jí)生物信息分析、高內(nèi)涵篩選、非編碼RNA、外泌體研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及核酸藥CRO/CDMO等服務(wù)。