miRNA新研究進(jìn)展盤點(diǎn)（20210618）

Nat Immunol丨小鼠免疫系統(tǒng)的microRNA表達(dá)和調(diào)控元件活性圖譜

IF：20.476? 2021年6月7日

為了更好地定義免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的控制，研究人員從63個(gè)小鼠免疫細(xì)胞群中生成了一個(gè) microRNA (miRNA) 表達(dá)圖譜，并將這些特征與ATAC-seq、ChIP-seq以及新生RNA譜連接起來，以建立miRNA啟動(dòng)子和增強(qiáng)子在免疫細(xì)胞中的使用圖譜。miRNA的復(fù)雜性相對(duì)較低，每個(gè)群體中>90%的miRNA區(qū)室是由<75個(gè)miRNAs組成；然而，每種細(xì)胞類型都有一個(gè)獨(dú)特的miRNA特征。miRNA表達(dá)與染色質(zhì)可及性的整合揭示了差異表達(dá)miRNA的假定調(diào)控元件，包括miR-21a、miR-146a和miR-223。整合圖譜表明，許多miRNAs利用多個(gè)啟動(dòng)子達(dá)到高豐度，并在譜系之間和發(fā)育過程中鑒定了顯性和不同的miRNA調(diào)控元件，這些調(diào)控元件可能被集群的miRNAs（如miR-99a/let-7c/miR-125b）使用，以實(shí)現(xiàn)不同的表達(dá)。這些研究以及可通過網(wǎng)絡(luò)訪問的數(shù)據(jù)，有助于描繪控制免疫系統(tǒng)miRNA特征的順式調(diào)控元件。

Fig1. 免疫細(xì)胞的miRNome

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34099919/

Blood丨MiR-130b和miR-128a是t(4;11) MLL-AF4 急性白血病的必要譜系特異性協(xié)同驅(qū)動(dòng)因子

IF：17.544? 2021年6月10日

t(4;11) MLL-AF4 急性白血病是嬰兒和兒科人群中最具侵襲性的惡性腫瘤之一，但對(duì)于導(dǎo)致疾病進(jìn)展的分子機(jī)制知之甚少。這阻礙了一種可以解決MLL-AF4驅(qū)動(dòng)的白血病發(fā)生的侵襲性表型和譜系可塑性的治療方案的開發(fā)。本研究通過關(guān)注來自原代患者樣本的白血病原始細(xì)胞中上調(diào)的兩種microRNA：miR-130b和miR-128a，突出了疾病發(fā)展的新機(jī)制。研究表明，miR-130b 和miR-128a是MLL-AF4的下游靶標(biāo)，并且可以單獨(dú)驅(qū)動(dòng)完全小鼠Mll-AF4體內(nèi)模型從白血病前期階段向急性白血病的轉(zhuǎn)變。它們還需要維持疾病表型。有趣的是，miR-130b過表達(dá)導(dǎo)致mixed/B細(xì)胞前體/髓系白血病，由淋巴引發(fā)的多能祖細(xì)胞群繁殖，而miR-128a過表達(dá)導(dǎo)致pro-B急性淋巴細(xì)胞白血病，由高度擴(kuò)增的Il7r+ckit+原始細(xì)胞群維持。這兩種miRNAs誘導(dǎo)的分子和表型變化完全重現(xiàn)了人類疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤和MLL-AF4表達(dá)特征的激活。此外，本研究確定了這些microRNAs的兩個(gè)下游靶標(biāo)NR2F6和SGMS1，它們?cè)趶V泛的驗(yàn)證研究中被證實(shí)為MLL-AF4+白血病的新型腫瘤抑制因子。因此，本研究的綜合方法為鑒定MLL重排白血病的關(guān)鍵共同驅(qū)動(dòng)因子提供了一個(gè)平臺(tái)，可以剖析白血病前期向白血病的轉(zhuǎn)變和譜系可塑性，并可以測(cè)試新的治療方法。?

Fig2. 持續(xù)的miR-130b活性和NR2F6/SGMS1抑制是MLL-AF4+白血病維持所必需的

?原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34111240/

Blood丨MicroRNA-497/195具有抑瘤作用并與CDKN2A/B合作治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病

IF：17.544? 2021年6月7日

之前的研究確定了（移植到NOD/SCID小鼠中的）患者源性白血病細(xì)胞的快速植入與B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病(BCP-ALL)早期復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)。為了尋找與該表型相關(guān)的細(xì)胞和分子圖譜，本文研究了不同移植表型和患者預(yù)后中microRNAs (miRNAs)的表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)移植緩慢的患者來源的異種移植樣本中存在高miR-497/195表達(dá)，這些樣本來自預(yù)后良好的患者。相比之下，在與早期復(fù)發(fā)相關(guān)的快速移植樣本中，觀察到這些miRNAs的表觀遺傳抑制和低表達(dá)。患者源性白血病細(xì)胞中miR-497/195的過表達(dá)抑制了白血病的體內(nèi)生長，并延長了受試者的生存期。相反，抑制miR-497/195會(huì)導(dǎo)致白血病細(xì)胞生長增加。miR-497/195過表達(dá)導(dǎo)致了關(guān)鍵細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子被下調(diào)，本研究鑒定出CDK4/CCND3介導(dǎo)的G1/S轉(zhuǎn)換控制是miR-497/195抑制BCP-ALL進(jìn)展的主要機(jī)制。在另一組獨(dú)立的患者樣本中的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了miR-497/195介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵作用，表明miR-497/195的高表達(dá)以及 CDKN2A/B 的完整序列與極好的預(yù)后相關(guān)，而CDKN2A/B的缺失以及miR-497/195的低表達(dá)則與明顯較差的無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的協(xié)同缺失作為新的預(yù)后因子，暗示可能是小兒BCP-ALL的潛在治療靶點(diǎn)。

Fig3. miR-497/195低表達(dá)和CDKN2A/B缺失同時(shí)發(fā)生促進(jìn)白血病生長的機(jī)制示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34098582/

Hepatology丨轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示了負(fù)責(zé)與酒精性肝炎死亡率相關(guān)的肝再生的miRNAs

IF：14.675? 2021年6月7日

本研究進(jìn)行了全面的血清轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，以探討miRNA在酒精性肝炎(AH)發(fā)病機(jī)制中的作用及其預(yù)后意義。對(duì)15名對(duì)照、20名無肝病的重度飲酒者和65名AH患者進(jìn)行了血清miRNA表達(dá)譜分析，并與公開可用的AH患者肝臟miRNA表達(dá)譜進(jìn)行了比較。在前26個(gè)miRNAs中，miR-30b-5p、miR-20a-5p、miR-146a-5p和miR-26b-5p在AH患者的血清和肝臟中的表達(dá)均顯著降低。對(duì)這些miRNAs的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行通路分析，發(fā)現(xiàn)了與DNA合成和細(xì)胞周期進(jìn)程通路相關(guān)的基因，包括RRM2、CCND1、CCND2、MYC和PMAIP1。本研究發(fā)現(xiàn)在接受肝移植的AH患者中RRM2、CCND1 和 CCND2的蛋白表達(dá)顯著增加，但MYC和PMAIP1的蛋白表達(dá)沒有顯著增加；miR-26b-5p和miR-30b-5p抑制RRM2和CCND2的3′-UTR熒光素酶活性，miR-20a-5p降低CCND1和CCND2的3′-UTR熒光素酶活性。在346天的中位隨訪期間，21% 的AH患者死亡；這些患者的BMI、MELD、血清miR-30b-5p、miR-20a-5p、miR-146a-5p和 miR-26b-5p高于存活患者。Cox回歸分析顯示BMI、MELD評(píng)分、miR-20a-5p、miR-146a-5p和miR-26b-5p預(yù)測(cè)死亡率。

結(jié)論：AH患者試圖通過下調(diào)特定miRNAs和上調(diào)負(fù)責(zé)DNA合成和細(xì)胞周期進(jìn)程的基因來應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞損傷。這些miRNAs的高表達(dá)表明肝再生能力減弱，預(yù)示著AH患者的短期死亡率。

Fig4. 選定的miRNAs在AH發(fā)病機(jī)制中的重要性示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34096637/?

Ageing Res Rev丨miR-21和miR-146a：炎癥和衰老相關(guān)疾病的microRNAs

IF：10.618? 2021年5月31日

2001年發(fā)表的第一篇關(guān)于“炎癥”的論文為一個(gè)統(tǒng)一的理論鋪平了道路，該理論解釋了衰老如何以及為何成為最常見的年齡相關(guān)疾病(ARDs)發(fā)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。這個(gè)主題最令人興奮的挑戰(zhàn)是解釋全身性炎癥是如何隨著年齡的增長而急劇增加的，以及為什么它在相同年齡的個(gè)體中表現(xiàn)出不同的發(fā)生率。過去二十年的“表觀遺傳革命”表明，對(duì)個(gè)體基因組成的評(píng)估不足以描繪與年齡相關(guān)炎癥的軌跡。因此，科學(xué)家們一直關(guān)注非編碼RNA（如microRNAs）在炎癥中的作用。最近10年獲得的結(jié)果支持了我們稱為inflammamiRs的miRNA子集的關(guān)鍵作用，因?yàn)樗鼈兡軌蚩刂芅F-κB驅(qū)動(dòng)的炎癥通路。本文綜述中，作者將重點(diǎn)關(guān)注兩種inflammamiRs，即miR-21-5p和miR-146a-5p，它們靶向多種屬于NF-κB/NLRP3通路的分子。在衰老和ARDs的背景下，miR-146a-5p和IL-6之間的相互作用也將被強(qiáng)調(diào)。作者還將提供最相關(guān)的證據(jù)，表明循環(huán)inflammamiRs和 IL-6可以測(cè)量炎癥程度。

Fig5. MiR-146a和miR-21在NF-κB活化的典型和非典型通路中的分子靶點(diǎn)

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34082077/

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