Nature丨胚胎胚層特化的全局miRNA劑量控制
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IF：42.778? 2021年5月5日
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MicroRNAs（miRNAs）在胚胎發(fā)育過(guò)程中具有重要的功能，其失調(diào)會(huì)導(dǎo)致癌癥。在不同的組織和腫瘤中發(fā)現(xiàn)了全局miRNA豐度的變化，這意味著精確控制miRNA劑量是很重要的，但是這種控制的潛在機(jī)制仍然未知。蛋白質(zhì)復(fù)合物微加工器（包含一個(gè)DROSHA和兩個(gè)DGCR8蛋白）對(duì)于miRNA生物發(fā)生至關(guān)重要。本研究確定了一種發(fā)育調(diào)控的miRNA劑量控制機(jī)制，涉及DGCR8的選擇性轉(zhuǎn)錄起始（ATI）。ATI發(fā)生在DGCR8 mRNA的莖環(huán)下游，繞過(guò)小鼠胚胎干（mES）細(xì)胞分化過(guò)程中的自調(diào)節(jié)反饋環(huán)。莖環(huán)的缺失會(huì)導(dǎo)致DGCR8：DROSHA蛋白化學(xué)計(jì)量失衡，從而導(dǎo)致不可逆的微加工器聚集，減少初級(jí)miRNA加工，降低成熟miRNA豐度以及脂質(zhì)代謝mRNA靶標(biāo)的廣泛去抑制。盡管全局miRNA劑量控制對(duì)于mES細(xì)胞退出多能性并不是必不可少的，但其失調(diào)會(huì)改變脂質(zhì)代謝途徑并通過(guò)破壞體外和體內(nèi)的胚層特化來(lái)干擾胚胎發(fā)育。這種miRNA劑量控制機(jī)制在人類(lèi)中是保守的。本研究結(jié)果確定了一個(gè)啟動(dòng)子開(kāi)關(guān)，該開(kāi)關(guān)可以平衡微加工器的自動(dòng)調(diào)節(jié)和聚集，以精確控制全局miRNA劑量并在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中控制干細(xì)胞的命運(yùn)決定。
Fig1. ATI介導(dǎo)的miRNA劑量控制確定了mES細(xì)胞分化過(guò)程中的胚層特化
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953397/
Cell Stem Cell丨靶向microRNA介導(dǎo)的基因抑制限制了骨骼肌間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的成脂轉(zhuǎn)化
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IF：20.86? 2021年4月27日
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在肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥以及隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的肌內(nèi)脂肪沉積會(huì)對(duì)肌肉功能產(chǎn)生負(fù)面影響。構(gòu)成這些脂肪沉積的脂肪細(xì)胞起源于間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、纖維脂肪生成祖細(xì)胞（FAPs）。本研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)分子命運(yùn)開(kāi)關(guān)，涉及miR-206和轉(zhuǎn)錄因子Runx1，其控制FAP向脂肪細(xì)胞分化。miR-206缺陷小鼠在肌肉損傷后表現(xiàn)出脂肪生成的增加。miR-206模擬物消除了FAP的成脂分化。使用標(biāo)記的microRNA（miRNA）下拉和測(cè)序（LAMP-seq），本研究確定Runx1是miR-206的靶標(biāo)，miR-206抑制Runx1的翻譯。在FAPs不存在miR-206的情況下，成脂基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近的Runx1占有率和這些基因的表達(dá)增加。此外，研究人員證明了體內(nèi)miR-206模擬物限制了肌內(nèi)脂肪浸潤(rùn)。總之，本研究結(jié)果提供了對(duì)FAP命運(yùn)決定和骨骼肌中有害脂肪沉積形成的潛在分子機(jī)制的深入了解。
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Fig2. 靶向microRNA介導(dǎo)的基因抑制限制骨骼肌間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞成脂轉(zhuǎn)化的機(jī)制
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33945794/
Nat Commun丨肥大細(xì)胞增多癥來(lái)源的細(xì)胞外囊泡將miR-23a和miR-30a遞送到前成骨細(xì)胞并防止成骨發(fā)生和骨形成
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IF：12.121? 2021年5月5日
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骨質(zhì)疏松癥和其他骨病臨床表現(xiàn)常見(jiàn)于與骨髓中肥大細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）患者，盡管對(duì)骨病背后的機(jī)制仍知之甚少。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤性肥大細(xì)胞釋放并存在于SM患者血清中的細(xì)胞外囊泡（SM-EVs）阻斷了培養(yǎng)物中成骨細(xì)胞的分化和礦化，當(dāng)注入小鼠體內(nèi)時(shí)，導(dǎo)致了成骨細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)、松質(zhì)骨體積以及微架構(gòu)的減少。研究證明，miRNA-30a和miRNA-23a在SM-EVs和腫瘤性肥大細(xì)胞來(lái)源的EVs中增加，可通過(guò)抑制RUNX2和SMAD1/5（成骨作用的重要驅(qū)動(dòng)因子）的表達(dá)來(lái)減弱成骨細(xì)胞的成熟。因此，SM-EVs攜帶并遞送表觀遺傳干擾骨形成的miRNAs，并有助于SM的骨量減少。這些發(fā)現(xiàn)還暗示了一種可能在肥大細(xì)胞增生性疾病中用于治療骨病的新方法。
Fig3. 腫瘤肥大細(xì)胞來(lái)源的EVs通過(guò)miR-23a和miR-30a抑制成骨細(xì)胞分化
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953168/
Nat Commun丨MicroRNA-146a限制結(jié)直腸癌的致瘤性炎癥
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IF：12.121? 2021年4月23日
慢性炎癥可以驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)展。本研究確定了microRNA-146a（miR-146a）是結(jié)腸炎癥和相關(guān)腫瘤發(fā)生的主要負(fù)調(diào)控因子，可通過(guò)調(diào)節(jié)IL-17反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。MiR-146a缺陷小鼠易患結(jié)腸炎相關(guān)性和散發(fā)性結(jié)直腸癌（CRC），并呈現(xiàn)出增強(qiáng)的致瘤性IL-17信號(hào)。在髓樣細(xì)胞中，miR-146a靶向RIPK2（一種NOD2信號(hào)中間體），以限制髓樣細(xì)胞衍生的IL-17誘導(dǎo)細(xì)胞因子并限制結(jié)腸IL-17。因此，髓樣特異性miR-146a缺失促進(jìn)了CRC。此外，在腸上皮細(xì)胞（IECs）中，miR-146a靶向TRAF6（一種IL-17R信號(hào)中間體），以限制IEC對(duì)IL-17的響應(yīng)性。IECs中的MiR-146a通過(guò)靶向PTGES2（一種PGE2合成酶）進(jìn)一步抑制CRC。因此，IEC特異性miR-146a缺失會(huì)促進(jìn)CRC。重要的是，miR-146a模擬物或miR-146a靶標(biāo)TRAF6和RIPK2的小分子抑制的臨床前給藥可改善結(jié)腸炎癥和CRC。MiR-146a過(guò)表達(dá)或miR-146a靶標(biāo)抑制代表了限制CRC中致癌性IL-17信號(hào)通路的治療方法。
Fig4. miR-146a介導(dǎo)的預(yù)防CRC促腫瘤炎癥的分子機(jī)制
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33893298/
Genome Med丨microRNA表達(dá)與DNA甲基化之間的相互作用驅(qū)動(dòng)乳腺癌的激素依賴(lài)性表型
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IF：10.675? 2021年4月29日
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研究背景：異常的DNA甲基化被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)生的早期事件。但是，如何產(chǎn)生這種變化仍然知之甚少。microRNAs（miRNAs）在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并在各種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究將CpGs上的miRNA表達(dá)和DNA甲基化進(jìn)行了整合，以研究miRNA如何影響乳腺癌的甲基化組以及DNA甲基化如何調(diào)控miRNA的表達(dá)。
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研究結(jié)果：重要mimQTLs的聚類(lèi)確定了不同的miRNAs和CpGs組，這些組反映了與乳腺癌發(fā)病機(jī)理相關(guān)的重要生物學(xué)過(guò)程。值得注意的是，兩個(gè)主要的miRNA簇與免疫或成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，因此鑒定出與腫瘤微環(huán)境細(xì)胞相關(guān)的miRNA，而另一個(gè)大的簇與雌激素受體（ER）信號(hào)有關(guān)。通過(guò)研究與雌激素信號(hào)簇相關(guān)的CpGs周?chē)娜旧|(zhì)景觀，研究人員發(fā)現(xiàn)該簇中的miRNAs可能受到FOXA1、GATA2和ER-α結(jié)合的增強(qiáng)子DNA甲基化的調(diào)控。此外，在雌激素簇的中心，研究人員鑒定出hsa-miR-29c-5p與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3A（調(diào)節(jié)DNA甲基化的關(guān)鍵酶）的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在浸潤(rùn)前乳腺病變中已經(jīng)存在hsa-miR-29c-5p的失調(diào)，并假定hsa-miR-29c-5p可能觸發(fā)ER陽(yáng)性乳腺癌中的早期異常DNA甲基化事件。
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研究結(jié)論：本研究描述了miRNA表達(dá)和DNA甲基化如何相互作用并與不同的乳腺癌表型相關(guān)聯(lián)。
Fig5. 臨床乳腺癌組中的總體甲基化改變（GMA）評(píng)分及其與miRNA表達(dá)的相關(guān)性
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33926515/
