前列腺癌（PCa）是新發(fā)癌癥病例的最常見原因，也是男性癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因。骨是高級別轉(zhuǎn)移性前列腺癌最常見的靶器官。在所有PCa患者中約90％在尸檢時檢測到了骨轉(zhuǎn)移，目前仍無法治愈。患者的5年生存率約為30％。骨中的腫瘤生長是腫瘤-骨相互作用的結(jié)果，腫瘤細胞破壞了成骨細胞骨形成與破骨細胞骨吸收之間的正常骨穩(wěn)態(tài)，從而形成了轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境。先前的研究表明，PCa細胞通過多種細胞因子、趨化因子和一些可溶性蛋白質(zhì)與骨微環(huán)境發(fā)生相互作用。已證明PCa細胞既可以分泌成骨細胞刺激因子（骨形態(tài)發(fā)生蛋白、內(nèi)皮素-1、Wnt配體），也可以分泌破骨細胞刺激因子（基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、尿激酶型纖溶酶原激活物），從而觸發(fā)骨形成、骨吸收。然而，這些因素既不能完全代表腫瘤-骨的相互作用，也不能完全解釋PCa骨轉(zhuǎn)移中骨穩(wěn)態(tài)的潛在機制。
外泌體是大小在30-150 nm之間的細胞外囊泡，起源于核內(nèi)體。它們攜帶核內(nèi)體蛋白，例如Tsg101或Alix。外泌體介導(dǎo)的細胞間和器官間的通訊是一種新穎而強大的通訊方式。PCa骨轉(zhuǎn)移在射線照片中主要以成骨細胞為主，PCa細胞來源的外泌體microRNAs (miRNAs) miR-141-3p和miR-940已被證明可促進成骨細胞分化并促進成骨細胞骨轉(zhuǎn)移。但是，在所有具有“成骨細胞”轉(zhuǎn)移的患者中也檢測到了溶骨性病變，這可以解釋這些患者中頻繁發(fā)生的病理性骨折。此外，使用雙膦酸鹽和RANKL抑制劑denosumab（骨吸收強效抑制劑）代表了PCa骨轉(zhuǎn)移的主要治療和預(yù)防策略，這突顯了破骨細胞分化在疾病發(fā)展過程中不可忽視的作用。然而，PCa外泌體和外泌體miRNA在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)中的確切作用尚不清楚。
為了確定PCa外泌體在腫瘤-骨相互作用中的功能，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的研究人員在Journal of Extracellular Vesicles期刊（IF14.976）發(fā)表了題為Exosomes derived from osteogenic tumor activate osteoclast differentiation and concurrently inhibit osteogenesis by transferring COL1A1-targeting miRNA-92a-1-5p的研究論文，該研究評估了PCa外泌體在骨穩(wěn)態(tài)、骨重塑和骨轉(zhuǎn)移中的作用，并確定了外泌體發(fā)揮作用的機制，為PCa骨轉(zhuǎn)移提供了潛在的治療靶點。
首先，研究人員意外發(fā)現(xiàn)PCa外泌體是調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)，其導(dǎo)致破骨細胞性病變，從而促進骨腫瘤的生長。隨后，評估了成骨細胞、破骨細胞和混合PCa細胞系來源的外泌體對成骨細胞和破骨細胞分化的影響，揭示了這三種類型的PCa外泌體在體外促進破骨細胞生成，在體內(nèi)誘導(dǎo)骨溶解。
圖1. PCa外泌體加速骨中腫瘤細胞的生長
機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)PCa外泌體遞送的microRNAs (miRNAs)在骨穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。在遞送的miRNAs中，最豐富的miRNA miR-92a-1-5p通過直接靶向COL1A1來下調(diào)I型膠原蛋白的表達，從而促進破骨細胞分化并抑制成骨細胞生成。此外，PCa外泌體也顯著降低了體內(nèi)I型膠原蛋白的表達。
圖2. PCa外泌體調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)、骨ECM重塑和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的作用機制
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)不僅提供了關(guān)于腫瘤骨轉(zhuǎn)移的新穎觀點，與最初的假設(shè)相反，源自成骨細胞腫瘤的外泌體可誘導(dǎo)破骨細胞分化，而且還提供了PCa骨轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。
參考文獻鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12056
