口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是口腔最常見的癌癥之一。盡管診斷方法和治療方法有所進(jìn)步，但存活率并沒有提高。因此，晚期OSCC的預(yù)后仍然很差，5年生存率約為50%。存活率停滯無法提高主要?dú)w因于高級(jí)別惡性細(xì)胞的存在，這些細(xì)胞顯示出癌癥的重要特征，例如對(duì)化學(xué)療法或放射療法的耐藥性、異常增殖以及侵襲或轉(zhuǎn)移。

最近，已經(jīng)闡明了腫瘤異質(zhì)性與治療抗性密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞之間或腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊與獲得高級(jí)別惡性特征密切相關(guān)。然而，細(xì)胞間通訊在治療抗性中的作用尚未在OSCC中得到充分闡明。迄今為止，已經(jīng)很清楚細(xì)胞外囊泡（EVs）作為細(xì)胞間通訊的媒介發(fā)揮著重要作用。EVs根據(jù)其大小分為大細(xì)胞外囊泡（lEVs；也稱為微囊泡，直徑約100-1000 nm）和小細(xì)胞外囊泡（sEVs或外泌體，直徑約50-150 nm）。癌細(xì)胞通過EVs向周圍細(xì)胞傳遞信息并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而獲得惡性特征。在OSCC中，源自O(shè)SCC細(xì)胞或周圍基質(zhì)細(xì)胞的EVs與腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。OSCC的治療抗性，尤其是放射抗性與EVs之間的關(guān)系正在研究當(dāng)中。

EVs包含microRNA（miRNA），這是一種20~25個(gè)核苷酸長的非編碼RNAs，可調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡、增殖、轉(zhuǎn)移和治療抗性。EVs中包含的miRNAs是細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。靶向EVs中miRNAs的診斷方法和治療方法的有效性已有報(bào)道。最近的研究表明，包括癌癥在內(nèi)的各種細(xì)胞可通過EVs將miRNAs分泌到體液中，如血液、尿液、母乳和唾液。血液中存在的細(xì)胞外miRNAs是不穩(wěn)定的，可能來自其他具有潛在的根本不同特征的細(xì)胞，如除癌細(xì)胞外的炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞。然而，EVs中包含的miRNAs可以是穩(wěn)定的，即使在血液中也是如此。最近，循環(huán)EV包裹的miRNAs已被提議作為癌癥監(jiān)測(cè)中疾病監(jiān)測(cè)和預(yù)后的候選生物標(biāo)志物。已有報(bào)道顯示，循環(huán)miR-142、miR-186、miR-195、miR-374b和miR-574是頭頸癌的預(yù)后生物標(biāo)志物。然而，目前尚不清楚EV衍生的miRNAs如何與同步放化療（CCRT）的治療效果和口腔癌患者的預(yù)后相關(guān)。

近日，Journal of Extracellular Vesicles（IF25.841）期刊在線發(fā)表了題為Extracellular vesicles derived from radioresistant oral squamous cell carcinoma cells contribute to the acquisition of radioresistance via the miR-503-3p-BAK axis的研究論文。報(bào)道了抗放射性O(shè)SCC細(xì)胞來源的EVs通過miR-503-3p-BAK軸有助于獲得放射抗性，表明miR-503-3p-BAK軸可能是一個(gè)治療靶點(diǎn)，循環(huán)miR-503-3p作為OSCC放射治療中有用的預(yù)后生物標(biāo)志物。

本研究中，作者重點(diǎn)研究了臨床相關(guān)抗放射（CRR）OSCC細(xì)胞（SAS-R，SAS細(xì)胞暴露于逐漸增加的X射線劑量中而得到的CRR細(xì)胞系）釋放的EVs。研究發(fā)現(xiàn)，與未處理的SAS細(xì)胞和SAS EVs處理的SAS細(xì)胞相比，SAS-R EVs處理的SAS細(xì)胞的抗放射能力顯著提高。此外，共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了SAS-R EVs可賦予周圍細(xì)胞抗放射性。表明抗放射性O(shè)SCC細(xì)胞釋放的EVs可賦予放射抗性。

Fig1. EVs對(duì)OSCC細(xì)胞的影響

接著，作者探索了外泌體miRNAs參與抗放射性調(diào)節(jié)機(jī)制的可能性。為了篩選參與OSCC抗放射性調(diào)節(jié)的外泌體miRNAs，作者首先對(duì)抗放射性細(xì)胞系和親本細(xì)胞系EVs中的miRNAs進(jìn)行了全面分析。發(fā)現(xiàn)與陰性對(duì)照或SAS細(xì)胞中的其他miRNAs相比，miR-503-3p顯著影響放射抗性。因此，作者專注于miR-503-3p參與OSCC的放射抗性。

Fig2. 鑒定參與OSCC抗放射性的miRNA

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，從CRR OSCC細(xì)胞釋放的EVs通過EVs中包含的miR-503-3p賦予放射敏感性O(shè)SCC細(xì)胞放射抗性。miR-503-3p可抑制BAK并削弱caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)以抑制輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此外，BAK敲低的OSCC細(xì)胞具有更強(qiáng)的放射抗性。表明抗放射性O(shè)SCC細(xì)胞來源的EVs通過miR-503-3p-BAK軸有助于獲得放射抗性。

Fig3. 抗放射性O(shè)SCC細(xì)胞釋放的EVs介導(dǎo)的放射抗性

最后，為了證實(shí)臨床OSCC體外數(shù)據(jù)的結(jié)果，作者檢測(cè)了接受術(shù)前CRT的OSCC患者循環(huán)miR-503-3p表達(dá)的臨床意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSCC患者中循環(huán)miR-503-3p的表達(dá)與較差的放療治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)。

Fig4. 循環(huán)miR-503-3p表達(dá)與OSCC患者生存的關(guān)系

總之，本研究結(jié)果為EVs與OSCC放射抗性之間的關(guān)系提供了新的見解，表明miR-503-3p-BAK軸可能是OSCC的一個(gè)治療靶點(diǎn)，并且循環(huán)miR-503-3p可作為OSCC放射治療中有用的預(yù)后生物標(biāo)志物。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12169