Gastroenterology丨產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌通過抑制外泌體包裹的miR-149-3p促進(jìn)腸道炎癥和惡性腫瘤

背景和目的：產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌（ETBF）與炎癥性腸病（IBD）、結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌（CAC）和結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)生密切相關(guān)。然而，ETBF誘導(dǎo)腸道炎癥和腫瘤發(fā)生的機(jī)制仍不清楚。

結(jié)果：ETBF在體內(nèi)外通過下調(diào)miR-149-3p來促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖。ETBF下調(diào)的miR-149-3p依賴于METTL14介導(dǎo)的m6A甲基化。PHF5A作為miR-149-3p的靶基因，可在經(jīng)ETBF處理后的CRC細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)KAT2A mRNA可變剪接來反式激活SOD2。miR-149-3p可在外泌體中釋放并通過調(diào)節(jié)Th17分化介導(dǎo)細(xì)胞間通訊。血漿外泌體miR-149-3p的水平從健康對(duì)照到IBD和CRC患者逐漸降低。存在于血漿外泌體中的MiR-149-3p與IBD和CRC患者中ETBF的豐度呈負(fù)相關(guān)。

結(jié)論：ETBF處理細(xì)胞來源的外泌體miR-149-3p促進(jìn)了Th17細(xì)胞分化。ETBF誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌發(fā)生取決于下調(diào)miR-149-3p并進(jìn)一步促進(jìn)PHF5A介導(dǎo)的CRC細(xì)胞中KAT2A RNA可變剪接。靶向ETBF/miR-149-3p通路提供了一種有前景的方法來治療具有大量ETBF的腸道炎癥和結(jié)直腸癌患者。

Fig1. ETBF通過抑制外泌體包裹的miR-149-3p促進(jìn)腸道炎癥和惡性腫瘤的模型示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34371001/

Semin Cancer Biol丨腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞EV-miRNA的促腫瘤功能

MicroRNAs（miRNAs）在癌癥生物學(xué)中扮演著重要角色。它們是細(xì)胞外囊泡（EVs）的重要貨物成分，是腫瘤微環(huán)境（TME）細(xì)胞間通訊的重要手段，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了它們?cè)诎┌Y發(fā)展、進(jìn)展和治療耐藥的相關(guān)性。這篇綜述文章重點(diǎn)關(guān)注癌細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）之間的相互作用，特別是由TAMs釋放并轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞的含miRNAs的EV引起的促腫瘤表型。惡性表型的所有主要特征都受TAM衍生的囊泡miRNAs的影響，這為將此類miRNAs鑒定為有前景的新型抗癌藥物鋪平了道路。

Fig2. TAM EV-miRNAs促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和生存

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34371201/

Cancer Res丨miR-766-5p通過下調(diào)CBP和BRD4靶向超級(jí)增強(qiáng)子

超級(jí)增強(qiáng)子（SE）是驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子簇。SEs的典型特征是組蛋白H3賴氨酸27（H3K27ac）的高水平乙酰化，其由組蛋白賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶CREB 結(jié)合蛋白（CBP）催化。癌細(xì)胞經(jīng)常在關(guān)鍵癌基因（如MYC）處獲得腫瘤特異性SEs，這會(huì)誘發(fā)多種癌癥標(biāo)志。BRD4被募集到SEs中，因此作為表觀遺傳閱讀器來促進(jìn)癌細(xì)胞中SE標(biāo)記基因的轉(zhuǎn)錄。miRNA可以成為癌癥核酸治療的有力候選基因。之前的研究將miR-766-5p鑒定為一種可在體外下調(diào)MYC表達(dá)并抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的miRNA。本研究發(fā)現(xiàn)miR-766-5p直接靶向CBP和BRD4。在癌細(xì)胞（而不是正常細(xì)胞）中同時(shí)抑制CBP和BRD可協(xié)同下調(diào)MYC的表達(dá)。染色質(zhì)免疫沉淀分析顯示，miR-766-5p通過抑制CBP降低了MYC SEs的H3K27ac水平。此外，miR-766-5p抑制了驅(qū)動(dòng)NMC（NUT中線癌）的BRD4-NUT融合蛋白的表達(dá)。miR-766-5p的體內(nèi)給藥抑制了兩種異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，使用基于miR-766-5p的療法靶向SEs可以作為治療MYC驅(qū)動(dòng)的癌癥的有效策略。

Fig3. miR-766-5p抑制MYC表達(dá)機(jī)制的示意圖模型

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34353856/

Theranostics丨腎小管細(xì)胞來源的外泌體miR-21通過靶向梗阻腎中的PTEN來激活成纖維細(xì)胞從而促進(jìn)腎纖維化

基本原理：輸尿管梗阻引起的腎積水與腎纖維化和進(jìn)行性慢性腎病（CKD）相關(guān)。外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊被認(rèn)為與多種疾病有關(guān)，包括腎纖維化。然而，關(guān)于外泌體如何調(diào)節(jié)梗阻腎臟中的腎纖維化知之甚少。

結(jié)果：腎纖維化增加與UUO（單側(cè)輸尿管梗阻）天數(shù)的延長(zhǎng)有關(guān)，在UUO腎臟和TGF-β1刺激的NRK-52E細(xì)胞中，外泌體的分泌顯著增加。從TGF-β1刺激的NRK-52E細(xì)胞中純化的外泌體可在體外和體內(nèi)激活成纖維細(xì)胞并加重腎纖維化。此外，通過敲除Rab27a或GW4869處理抑制外泌體的分泌消除了成纖維細(xì)胞活化并改善了腎纖維化。TGFβ1-Exos中外泌體miR-21較Ctrl-Exos明顯升高，并且PTEN是miR-21的特定靶點(diǎn)。在體外，促進(jìn)或抑制上皮外泌體miR-21可相應(yīng)的加速或消除成纖維細(xì)胞激活，而在體內(nèi)，miR-21缺失的外泌體通過PTEN/Akt途徑可緩解UUO后的腎纖維化。

結(jié)論：本研究結(jié)果表明，腎小管上皮細(xì)胞的外泌體miR-21可能通過miR-21/PTEN/Akt通路激活梗阻腎臟中的成纖維細(xì)胞，從而加速腎纖維化的發(fā)展。

Fig4. 腎小管細(xì)胞來源的外泌體miR-21通過PTEN/AKT通路促進(jìn)體內(nèi)腎纖維化

原文鏈接：https://www.thno.org/v11p8660.pdf

Cardiovasc Res丨MicroRNA-27b-3p下調(diào)FGF1并加重病理性心臟重塑

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方法和結(jié)果：主動(dòng)脈弓縮窄（TAC）誘導(dǎo)的心臟肥大小鼠模型的心臟中miR-27b-3p表達(dá)升高。MiR-27b敲除小鼠表現(xiàn)出由兩種獨(dú)立的病理性心臟肥大模型（TAC和血管緊張素II灌注）誘導(dǎo)的心臟肥大、纖維化和炎癥顯著減弱。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析顯示，miR-27b缺失顯著下調(diào)TAC誘導(dǎo)的心臟肥大、纖維化和炎癥基因。研究人員將成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1（FGF1）鑒定為心臟中miR-27b-3p的靶基因，并在miR-27b-null小鼠中上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)重組FGF1（rFGF1）和miR-27b-3p的抑制都增強(qiáng)了線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）并抑制了心肌細(xì)胞肥大。重要的是，rFGF1給藥抑制了TAC或Ang II誘導(dǎo)模型中的心臟肥大和纖維化，并通過激活PGC1α/β增強(qiáng)了OXPHOS。

結(jié)論：本研究結(jié)果表明miR-27b-3p可誘導(dǎo)病理性心臟重塑，并表明抑制內(nèi)源性miR-27b-3p或給藥FGF1可能在臨床環(huán)境中具有抑制心臟重塑的潛力。

Fig5. miR-27b-3p誘導(dǎo)病理性心臟重塑的模型示意圖

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34358309/