Cell重磅丨銳博siRNA助力發(fā)現(xiàn)LECT2/Tie1促進(jìn)肝纖維化的分子機(jī)制
肝纖維化是一種由于慢性肝病（CLDs）患者經(jīng)常出現(xiàn)的反復(fù)肝損傷而導(dǎo)致肝組織中膠原蛋白和纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積的疾病。肝纖維化最常見的病因包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和自身免疫性肝炎。如果沒有有效的干預(yù)，肝纖維化會(huì)導(dǎo)致肝硬化，這是全世界最常見的死亡原因之一。但由于其分子機(jī)制的不明確，目前尚無(wú)有效的治療方法。
Tie (tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology)?家族酪氨酸激酶受體主要由Tie1和Tie2組成。已有研究表明，Tie1和Tie2及其相互作用通過(guò)調(diào)控血管生成在人類疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Tie1本身在很大程度上是血管生成的孤兒受體，但它已被證明可以與Tie2結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性，因此在正常血管的發(fā)育和功能中起著至關(guān)重要的作用。Tie1的缺失會(huì)引起血管發(fā)育受損從而導(dǎo)致妊娠中晚期胚胎致死率。
白細(xì)胞衍生的趨化因子2（LECT2）是一種16kDa的分泌蛋白，最初被鑒定為中性粒細(xì)胞的趨化因子，可刺激軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，LECT2參與許多病理狀態(tài)，如敗血癥、糖尿病、系統(tǒng)性淀粉樣變性、肝癌發(fā)生、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、造血干細(xì)胞的擴(kuò)張/轉(zhuǎn)移。然而，LECT2在肝纖維化發(fā)展中的作用及其機(jī)制仍不清楚。
為了闡明肝纖維化發(fā)病的分子機(jī)制，尋找到潛在的有效治療方法。2019年8月29日，南方醫(yī)科大學(xué)丁彥青和周偉杰課題組在Cell期刊上在線發(fā)表了題為LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis的研究成果，報(bào)道了LECT2/Tie1信號(hào)在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中通過(guò)抑制門靜脈血管生成并促進(jìn)肝竇毛細(xì)血管化從而促進(jìn)肝纖維化的分子機(jī)制。從而為肝纖維化疾病提供了潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶標(biāo)，具有十分重大的臨床意義。
研究人員首先發(fā)現(xiàn)肝纖維化可導(dǎo)致外周血LECT2蛋白顯著上調(diào)，并且LECT2的表達(dá)水平與肝纖維化分期相關(guān)，肝硬化程度越嚴(yán)重，血清LECT2水平越高。表明血清LECT2水平可能是肝硬化的一種潛在的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物。
接下來(lái)，研究人員推測(cè)LECT2可能在機(jī)制上參與EC的生物學(xué)功能。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LECT2可抑制EC的遷移和管形成，而通過(guò)siRNA（本研究涉及到的所有siRNA均由銳博生物提供）敲降LECT2則可逆轉(zhuǎn)這些影響。體內(nèi)研究表明，LECT2過(guò)表達(dá)可抑制門靜脈血管生成，促進(jìn)肝竇毛細(xì)血管化，加重纖維化，而在LECT2-KO小鼠中由于LECT2被敲除使得肝纖維化程度減輕。
本研究表明，門靜脈血管生成和肝竇毛細(xì)血管化在肝纖維化過(guò)程中起著不同的作用，其中門靜脈血管生成減弱纖維發(fā)生，而肝竇毛細(xì)血管化促進(jìn)纖維發(fā)生。研究人員通過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LECT2可抑制門靜脈血管生成并促進(jìn)肝竇毛細(xì)血管化。因此，對(duì)于有效的肝纖維化治療方法，就需要能夠同時(shí)促進(jìn)門靜脈血管生成和抑制肝竇毛細(xì)血管化。所以LECT2可作為一個(gè)有效的潛在治療靶點(diǎn)。隨后的實(shí)驗(yàn)也證明了利用腺相關(guān)病毒敲低小鼠體內(nèi)LECT2表達(dá)對(duì)肝纖維化有明顯的治療效果，可顯著減輕纖維化。
總之，研究結(jié)果表明LECT2被鑒定為孤兒受體Tie1的功能性配體，并為研究LECT2/Tie1信號(hào)在血管生成/肝竇毛細(xì)血管化和肝纖維化中的潛在作用提供了有價(jià)值的見解。具有臨床意義的是，血清LECT2水平可作為肝纖維化的潛在診斷標(biāo)志物，而靶向LECT2/Tie1信號(hào)通路可能為肝纖維化的治療提供新的途徑。
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30786-X
