Hsa-miR-3178/RhoB/PI3K/Akt, a novel signaling pathway regulates ABC transporters to reverse gemcitabine resistance in pancreatic cancer
Hsa-miR-3178/RhoB/PI3K/Akt，一種新的信號(hào)通路調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以逆轉(zhuǎn)胰腺癌中吉西他濱耐藥性
發(fā)表期刊：Mol Cancer
影響因子：27.401
發(fā)表時(shí)間：2022年5月10日
背景：盡管吉西他濱被認(rèn)為是晚期胰腺癌（PC）的一線藥物，但吉西他濱耐藥性的發(fā)展嚴(yán)重限制了這種化療的有效性，吉西他濱耐藥的潛在機(jī)制仍不清楚。各種因素，如ATP結(jié)合盒 （ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、microRNAs及其下游信號(hào)通路，都包括在對(duì)吉西他濱的化學(xué)抗性中。本研究在體內(nèi)和體外調(diào)查了microRNAs和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)信號(hào)通路在PC對(duì)吉西他濱耐藥中的潛在機(jī)制。
結(jié)果：本研究發(fā)現(xiàn)P-gp、BCRP和MRP1在吉西他濱耐藥的PC組織和細(xì)胞中高表達(dá)。分子對(duì)接分析表顯示，吉西他濱可以與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合。與其親本PANC-1細(xì)胞相比，Hsa-miR-3178在吉西他濱耐藥PANC-1細(xì)胞中上調(diào)。此外，研究發(fā)現(xiàn)hsa-miR-3178促進(jìn)了PC細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性。這些結(jié)果也得到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。RhoB在吉西他濱耐藥的PC細(xì)胞中被下調(diào)，是hsa-miR-3178的下游靶標(biāo)。Kaplan-Meier生存曲線顯示，較低的RhoB表達(dá)與PC患者較差的總生存期顯著相關(guān)。挽救實(shí)驗(yàn)表明，RhoB可以逆轉(zhuǎn)hsa-miR-3178介導(dǎo)的吉西他濱耐藥性。有趣的是，hsa-miR-3178通過激活PI3K/Akt通路介導(dǎo)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)來促進(jìn)PC中的吉西他濱耐藥性。
結(jié)論：本研究結(jié)果表明，hsa-miR-3178通過RhoB/PI3K/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)促進(jìn)吉西他濱耐藥。這些發(fā)現(xiàn)表明，hsa-miR-3178可能是克服PC中吉西他濱耐藥性的新治療靶點(diǎn)。
Fig1. hsa-miR-3178/RhoB軸通過PI3K/Akt通路介導(dǎo)的PC細(xì)胞中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過表達(dá)來介導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)和吉西他濱耐藥的潛在機(jī)制示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35538494/
Extracellular vesicles enclosed-miR-421 suppresses air pollution (PM2.5 )-induced cardiac dysfunction via ACE2 signalling
細(xì)胞外囊泡封裝的miR-421通過ACE2信號(hào)抑制空氣污染（PM 2.5）誘導(dǎo)的心功能障礙
發(fā)表期刊：J Extracell Vesicles
影響因子：25.841
發(fā)表時(shí)間：2022年5月9日
通過環(huán)境PM2.5造成的空氣污染對(duì)公眾健康構(gòu)成了巨大威脅，因?yàn)樗c心肺損傷的住院率、發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。然而，PM2.5引起的心血管疾病中肺損傷的潛在介質(zhì)尚不完全清楚。為了探索在PM2.5暴露后肺和心臟之間的潛在交互作用，本研究分別進(jìn)行了體內(nèi)氣管內(nèi)滴注、離體器官培養(yǎng)和體外人支氣管上皮細(xì)胞（Beas-2B）培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。收集暴露的Beas-2B上清液以治療原代新生大鼠心肌細(xì)胞（NRCM）。經(jīng)氣管內(nèi)滴注后，亞急性PM2.5暴露會(huì)導(dǎo)致心功能障礙，這是繼發(fā)于小鼠肺損傷的時(shí)間依賴性心功能障礙，從而表明了肺和心臟之間的交互作用可能是通過小細(xì)胞外囊泡（sEV）來介導(dǎo)的。研究人員從PM2.5暴露的小鼠血清和Beas-2B上清液中分離出sEV，以分析sEV亞群響應(yīng)PM2.5的變化。單粒子干涉反射成像傳感分析（SP-IRIS）表明PM2.5增加了CD63/CD81/CD9陽(yáng)性顆粒。結(jié)果表明，含有miR-421的呼??吸系統(tǒng)來源的sEV會(huì)導(dǎo)致PM2.5暴露后的心臟功能障礙。AAV9-miR421-sponge抑制miR-421可顯著逆轉(zhuǎn)PM2.5誘導(dǎo)的小鼠心功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)心臟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是sEV-miR421的下游靶標(biāo)，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和心功能障礙。此外，研究人員觀察到GW4869（一種sEV釋放抑制劑）或DIZE（一種ACE2的激活劑）治療可以減輕體內(nèi)PM2.5誘導(dǎo)的心功能障礙。總之，本研究結(jié)果表明，PM2.5暴露可促進(jìn)肺損傷后與sEV相關(guān)的miR421釋放，從而通過抑制ACE2導(dǎo)致PM2.5誘導(dǎo)的心功能障礙。
Fig2. 呼吸系統(tǒng)來源的sEV包裹miR-421介導(dǎo)PM2.5暴露后的心肌細(xì)胞凋亡
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35536587/
Targeted Suppression of miRNA-33 Using pHLIP Improves Atherosclerosis Regression
使用pHLIP靶向抑制miRNA-33可改善動(dòng)脈粥樣硬化消退
發(fā)表期刊：Circ Res
影響因子：17.367
發(fā)表時(shí)間：2022年5月9日
背景：miRNA療法在過去的十年中引起了人們的關(guān)注。這些寡核苷酸治療可以調(diào)節(jié)體內(nèi)miRNAs的表達(dá)，并可用于糾正肥胖、代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化等人類疾病中發(fā)現(xiàn)的基因表達(dá)失衡。當(dāng)前的anti-miRNA技術(shù)在體內(nèi)的功效受到生理和細(xì)胞屏障的阻礙，無(wú)法遞送到靶細(xì)胞中，而miRNA的性質(zhì)允許靶向可能導(dǎo)致有害脫靶效應(yīng)的整個(gè)途徑。出于這些原因，抑制特定組織中miRNAs的新型靶向遞送系統(tǒng)對(duì)于開發(fā)包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的多種疾病的有效治療策略至關(guān)重要。
結(jié)果：anti-miR-33共軛的pHLIP構(gòu)建體優(yōu)先遞送至動(dòng)脈粥樣硬化斑塊巨噬細(xì)胞。使用pHLIP指導(dǎo)的巨噬細(xì)胞靶向抑制miR-33通過增加膠原含量和減少血管病變內(nèi)的脂質(zhì)積累來改善動(dòng)脈粥樣硬化的消退。單細(xì)胞RNA測(cè)序分析揭示了pHLIP-anti-miR-33靶向的動(dòng)脈粥樣硬化病變巨噬細(xì)胞中纖維化基因（Col2a1、Col3a1、Col1a2、Fn1等）和金屬蛋白酶組織抑制因子3（Timp3）的高表達(dá)以及Mmp12表達(dá)的下調(diào)。
結(jié)論：本研究通過藥理學(xué)抑制巨噬細(xì)胞中的 miR-33 避免了對(duì)其他代謝組織的有害影響，為應(yīng)用pHLIP治療晚期動(dòng)脈粥樣硬化提供了原理證明。這可能通過選擇性遞送其他保護(hù)性miRNAs為動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管疾病開辟新的治療機(jī)會(huì)。
Fig3. 使用pHLIP靶向沉默miR-33可改善動(dòng)脈粥樣硬化的消退
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35534923/
sRNAbench and sRNAtoolbox 2022 update: accurate miRNA and sncRNA profiling for model and non-model organisms
sRNAbench和sRNAtoolbox 2022更新：模式和非模式生物的精確miRNA和sncRNA分析
發(fā)表期刊：Nucleic Acids Res
影響因子：16.971
發(fā)表時(shí)間：2022年5月12日
NCBI Sequence Read Archive目前擁有超過800個(gè)不同物種的microRNA測(cè)序數(shù)據(jù)，證明了在小RNA研究領(lǐng)域存在廣泛的分類分布。同時(shí)，每個(gè)miRNA-seq研究的樣本數(shù)量不斷增加，導(dǎo)致大量的數(shù)據(jù)需要準(zhǔn)確、快速和方便使用的分析方法。自2019年sRNAtoolbox發(fā)布以來，已經(jīng)提交了55000個(gè)sRNAbench研究，這推動(dòng)了其可用性和基礎(chǔ)注釋數(shù)據(jù)庫(kù)范圍的許多改進(jìn)。通過此次更新，用戶可以上傳無(wú)限數(shù)量的樣本或從Google Drive、Dropbox或URLs導(dǎo)入它們。現(xiàn)在可以分別使用高可信度的后生動(dòng)物和植物特異性數(shù)據(jù)庫(kù)MirGeneDB和PmiREN，以及來自441個(gè)Ensembl物種的基因組組裝和文庫(kù)來進(jìn)行MicroRNA和小RNA分析。新的結(jié)果頁(yè)面包括簡(jiǎn)單的樣本注釋，以允許使用sRNAde進(jìn)行下游差異表達(dá)分析。還可以通過一種新工具來探索未指定功能的reads，該工具可以映射到微生物參考，這可以揭示污染事件或我們?cè)谑纠忻枋龅木哂猩飳W(xué)意義的發(fā)現(xiàn)。sRNAtoolbox可在https://arn.ugr.es/srnatoolbox/使用。
Fig4. sRNAtoolbox改進(jìn)和當(dāng)前核心功能概述
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35556129/
A translatable RNAi-driven gene therapy silences PMP22/Pmp22 genes and improves neuropathy in CMT1A mice
一種可翻譯的RNAi驅(qū)動(dòng)的基因療法使PMP22/Pmp22基因沉默并改善CMT1A小鼠的神經(jīng)病變
發(fā)表期刊：J Clin Invest
影響因子：14.808
發(fā)表時(shí)間：2022年5月17日
腓骨肌萎縮癥1A型（CMT1A）是最常見的遺傳性脫髓鞘周圍神經(jīng)病變，由PMP22基因復(fù)制引起。野生型PMP22在Schwann細(xì)胞中的過度表達(dá)使髓鞘不穩(wěn)定，導(dǎo)致脫髓鞘并最終導(dǎo)致繼發(fā)性軸突損失和殘疾。目前還沒有治療方法可以改變這種疾病的進(jìn)程。CMT1A治療的最直接途徑是將PMP22降低到正常水平。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，本研究開發(fā)了一種基因治療策略，使用靶向人和小鼠PMP22/Pmp22 mRNA的新型人工microRNAs來減少PMP22。主要的治療性microRNA miR871被封裝到AAV9載體中，并通過腰椎鞘內(nèi)注射遞送到C61-het小鼠（CMT1A模型）中。AAV9-miR871能有效地轉(zhuǎn)導(dǎo)C61-het周圍神經(jīng)中的Schwann細(xì)胞，并降低人和小鼠PMP22/Pmp22 mRNA和蛋白質(zhì)水平。疾病早期和晚期的治療顯著改善了多種功能預(yù)后和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。此外，腰椎根和股運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的髓鞘病變得到改善。接受治療的小鼠還表現(xiàn)出CMT1A循環(huán)生物標(biāo)志物的減少。總之，本研究數(shù)據(jù)表明AAV9-miR871驅(qū)動(dòng)的PMP22沉默挽救了CMT1A模型，并為使用可翻譯基因治療方法治療CMT1A提供了原理證據(jù)。
Fig5. 在CMT1A小鼠晚期治療后，有效沉默PMP22/Pmp22并改善運(yùn)動(dòng)功能和坐骨神經(jīng)MNCV，而不是CMAP或血液生物標(biāo)志物表型
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35579942/
