Selective inhibition of miRNA processing by a herpesvirus-encoded miRNA
皰疹病毒編碼的miRNA選擇性抑制miRNA加工
發(fā)表期刊：Nature
影響因子：49.962
發(fā)表時間：2022年5月4日
皰疹病毒已經(jīng)掌握了宿主細胞調(diào)節(jié)和免疫逃避，以增加生產(chǎn)性感染、終生潛伏期和再激活。溶解-潛伏開關(guān)與病毒非編碼RNAs之間存在著一種長期被重視但尚不明確的關(guān)系。本研究確定了病毒microRNA（miRNA）介導(dǎo)的宿主miRNA加工抑制是一種細胞機制，人類皰疹病毒6A（HHV-6A）利用這種機制破壞線粒體結(jié)構(gòu)、逃避宿主內(nèi)在防御和推動從潛伏病毒感染轉(zhuǎn)變?yōu)槿芙獠《靖腥尽Ｑ芯咳藛T證明了病毒編碼的miR-aU14通過與各自的初級（pri）-miRNA發(fā)夾環(huán)直接相互作用，選擇性地抑制了多個miR-30家族成員的加工。隨后miR-30的丟失和miR-30-p53-DRP1軸的激活引發(fā)了線粒體結(jié)構(gòu)的嚴重破壞。這損害了I型干擾素的誘導(dǎo)，并且對于生產(chǎn)性感染和病毒再激活都是必需的。miR-aU14的異位表達觸發(fā)了病毒從潛伏期的再激活，將病毒miR-aU14確定為皰疹病毒裂解-潛伏開關(guān)的一個易于成藥的主要調(diào)節(jié)因子。本研究結(jié)果表明，miRNA介導(dǎo)的miRNA加工抑制代表了一種廣泛的細胞機制，可用于選擇性地靶向miRNA家族的單個成員。研究人員預(yù)計靶向miR-aU14將為預(yù)防HHV-6相關(guān)疾病中的皰疹病毒再激活提供新的治療選擇。
Fig1. miRNA介導(dǎo)的miRNA加工調(diào)控示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35508655/
MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK axis mediates chemoresistance by enhancing DNA damage repair in diffuse large B-cell lymphoma
MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK軸通過增強彌漫性大B細胞淋巴瘤的DNA損傷修復(fù)介導(dǎo)化療耐藥
發(fā)表期刊：Leukemia
影響因子：11.528
發(fā)表時間：2022年4月29日
基于蒽環(huán)類藥物的化療耐藥是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的主要挑戰(zhàn)。本研究通過確定miRNA和基因表達譜（n=47）以揭示潛在的化療耐藥機制和治療方法。在更大的隊列（n=106）中觀察并驗證了miRNA-363-3p高表達與化療耐藥之間的獨立相關(guān)性。在體外和體內(nèi)實驗中，通過DLBCL細胞系中的異位表達和CRISPR/Cas9介導(dǎo)的敲除，發(fā)現(xiàn)MiRNA-363-3p可減少阿霉素誘導(dǎo)的細胞凋亡和腫瘤收縮。DNA甲基化被發(fā)現(xiàn)參與了miRNA-363-3p的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。進一步研究表明，DUSP10（雙特異性磷酸酶10）是miRNA-363-3p的靶標，其抑制可促進JNK（c-Jun N-末端激酶）的磷酸化。miRNA-363-3p/DUSP10/JNK軸主要與同源重組（HR）和DNA修復(fù)通路的負調(diào)控相關(guān)。miRNA-363-3p異位表達更有效地修復(fù)了阿霉素誘導(dǎo)的雙鏈斷裂（DSB），同時增強了非同源末端連接修復(fù)，并減少了HR修復(fù)。靶向JNK和多聚（ADP-核糖）聚合酶1顯著抑制了阿霉素誘導(dǎo)的DSB修復(fù)，增加阿霉素誘導(dǎo)的細胞凋亡和腫瘤收縮，并提高荷瘤小鼠的存活率。總之，miRNA-363-3p/DUSP10/JNK軸是DLBCL中一種新的化療耐藥機制，可以通過靶向治療逆轉(zhuǎn)。
Fig2. miR-363-3p/DUSP10/JNK軸的作用機制示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35501464/
The microRNA-3622 family at the 8p21 locus exerts oncogenic effects by regulating the p53-downstream gene network in prostate cancer progression
8p21位點的microRNA-3622家族通過調(diào)節(jié)p53下游基因網(wǎng)絡(luò)在前列腺癌進展中發(fā)揮致癌作用
發(fā)表期刊：Oncogene
影響因子：9.867
發(fā)表時間：2022年5月2日
對于人類前列腺癌，包含NKX3.1和microRNA（miR）-3622家族（miR-3622a/b）的染色體8p21位點是一個經(jīng)常缺失的區(qū)域。因此，miR-3622被認為是前列腺癌的抑制因子，但其作用仍存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)人類前列腺癌組織中miR-3622a的表達低于正常前列腺組織，而miR-3622b-3p的表達高于正常前列腺組織。miR-3622a-3p抑制人類前列腺癌細胞的細胞遷移和侵襲，而miR-3622b-3p促進細胞增殖、遷移和侵襲。為了解決miR-3622家族成員在各種人類前列腺癌細胞系中的相反作用，研究人員敲除（KO）內(nèi)源性miR-3622，包括miR-3622a/b。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-3622 KO可減少體外細胞增殖、遷移和侵襲以及體內(nèi)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。功能分析顯示，miR-3622調(diào)節(jié)p53下游基因網(wǎng)絡(luò)，包括AIFM2、c-MYC和p21，從而控制細胞凋亡和細胞周期。此外，使用CRISPR干擾、miRNA/mRNA免疫沉淀實驗和雙熒光素酶實驗，研究人員確定了AIFM2（miR-3622b-3p的直接靶標）負責(zé)miR-3622 KO誘導(dǎo)的細胞凋亡。本研究確定了miR-3622-AIFM2軸在腫瘤進展過程中有助于致癌功能。此外，miR-3622 KO通過上調(diào)vimentin抑制參與前列腺癌轉(zhuǎn)移的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。結(jié)果表明，miR-3622b-3p在人類前列腺癌中上調(diào)，并通過抑制p53信號傳導(dǎo)，特別是通過miR-3622-AIFM2軸，在腫瘤進展和轉(zhuǎn)移中具有致癌功能。相反，對于人類前列腺癌，在8p21缺失miR-3622位點會降低了對腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的致癌作用。
Fig3. miR-3622-AIFM2軸對人類前列腺癌細胞凋亡和p53信號通路激活的影響
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35501464/
Reduced miR-371b-5p expression drives tumor progression via CSDE1/RAC1 regulation in triple-negative breast cancer
三陰性乳腺癌中，降低miR-371b-5p表達通過調(diào)控CSDE1/RAC1驅(qū)動腫瘤進展
發(fā)表期刊：Oncogene
影響因子：9.867
發(fā)表時間：2022年4月30日
三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性的乳腺癌亞型；然而，特異性的預(yù)后生物標志物尚未開發(fā)出來。本研究通過分析miRNA和mRNA表達來鑒定TNBC中失調(diào)的microRNAs（miRNAs）。在TNBC患者中，miR-371b-5p表達降低，而miR-371b-5p過表達顯著減輕了TNBC細胞生長、遷移和侵襲。此外，研究發(fā)現(xiàn)CSDE1（冷休克結(jié)構(gòu)域蛋白E1）是miR-371b-5p的直接靶基因，其在TNBC細胞中表達上調(diào)，抑制CSDE1表達可通過調(diào)節(jié)RAC1的轉(zhuǎn)錄減輕TNBC細胞生長。機制上，CSDE1、RNA聚合酶II（RNAPII）磷酸化C末端結(jié)構(gòu)域（p-CTD）和CDK7形成一個復(fù)合物，CSDE1的下調(diào)導(dǎo)致RNAPII p-CTD和CDK7之間的相互作用較弱，導(dǎo)致RNAPII p-CTD表達下降，從而降低CSDE1缺陷型TNBC細胞中的RAC1轉(zhuǎn)錄水平。本研究結(jié)果表明miR-371b-5p是一種腫瘤抑制性miRNA，可調(diào)節(jié)CSDE1/Rac1軸，可能是TNBC的潛在預(yù)后生物標志物。
Fig4. TNBC中miR-371b-5p調(diào)節(jié)的CSDE1-RNAPII(p-CTD)-CDK7/Rac1軸的示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35490208/
The dual role of glioma exosomal microRNAs: glioma eliminates tumor suppressor miR-1298-5p via exosomes to promote immunosuppressive effects of MDSCs
膠質(zhì)瘤外泌體microRNAs的雙重作用：膠質(zhì)瘤通過外泌體消除腫瘤抑制因子miR-1298-5p以促進MDSCs的免疫抑制作用
發(fā)表期刊：Cell Death Dis
影響因子：8.469
發(fā)表時間：2022年5月2日
明確的證據(jù)表明，腫瘤可以通過外泌體分泌microRNAs（miRNAs）來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）。然而，將特定miRNAs分選入外泌體的機制仍不清楚。為了研究外泌體miRNAs的生物學(xué)功能和特性，研究人員對59例患者的全程腦脊液（CSF）小細胞外囊泡（sEV）和匹配的神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織樣本進行了全轉(zhuǎn)錄組測序。結(jié)果表明，miRNAs可分為外泌體富集的miRNAs（ExomiRNAs）和細胞內(nèi)保留的miRNAs（CLmiRNAs），而外泌體富集的miRNAs通常發(fā)揮雙重作用。其中，在體外和體內(nèi)實驗中，miR-1298-5p富集于CSF外泌體并抑制膠質(zhì)瘤進展。有趣的是，外泌體miR-1298-5p可以促進髓源性抑制細胞（MDSCs）的免疫抑制作用，從而促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤。因此，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-1298-5p對膠質(zhì)瘤細胞和MDSCs有不同的作用。機制上，下游信號通路分析表明，miR-1298-5p分別通過靶向SETD7和MSH2在膠質(zhì)瘤細胞和MDSCs中發(fā)揮不同的作用。此外，研究人員對細胞內(nèi)保留的miRNA miR-9-5p進行了反向驗證。總之，本研究證實了膠質(zhì)瘤細胞中的腫瘤抑制性miRNAs可以通過外泌體消除，并靶向腫瘤相關(guān)免疫細胞以誘導(dǎo)腫瘤促進表型。膠質(zhì)瘤可以從中獲得雙重好處。這些發(fā)現(xiàn)揭示了膠質(zhì)瘤選擇性地將miRNAs分選入外泌體并調(diào)節(jié)腫瘤免疫的機制。
Fig5. 膠質(zhì)瘤選擇性地將抑癌基因miR-1298-5p分選入外泌體，外泌體miR-1298-5p可以促進MDSCs的免疫抑制作用
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35501306/
