Genetic Deficiency of MicroRNA-15a/16-1 Confers Resistance to Neuropathological Damage and Cognitive Dysfunction in Experimental Vascular Cognitive Impairment and Dementia
MicroRNA-15a/16-1的遺傳缺陷賦予對(duì)實(shí)驗(yàn)性血管性認(rèn)知障礙和癡呆癥的神經(jīng)病理學(xué)損傷和認(rèn)知功能障礙的抵抗力
發(fā)表期刊：Adv Sci (Weinh)
影響因子：16.806
發(fā)表時(shí)間：2022年4月11日
慢性腦灌注不足導(dǎo)致的腦損傷有助于血管性認(rèn)知障礙和癡呆（VCID）的進(jìn)展。累積證據(jù)表明，microRNAs（miRs）正在成為CNS疾病的新治療靶點(diǎn)。本研究旨在確定miR-15a/16-1在VCID中的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)miR-15a/16-1敲除（KO）小鼠在VCID后表現(xiàn)出較少的認(rèn)知和感覺運(yùn)動(dòng)缺陷。VCID小鼠中miR-15a/16-1的遺傳缺陷也可減輕髓鞘變性、軸突損傷和神經(jīng)元缺失。機(jī)制上，miR-15a/16-1與AKT3和IL-10RA的3′-UTR結(jié)合。miR-15a/16-1的遺傳缺失增加了VCID大腦中AKT3和IL-10RA的表達(dá)，而鼻內(nèi)遞送負(fù)載AKT3和IL-10RA siRNA的納米顆粒部分降低了VICD后miR-15a/16-1 KO小鼠的腦保護(hù)和認(rèn)知恢復(fù)。總之，miR-15a/16-1-IL/10RA/AKT3軸在調(diào)節(jié)VCID后的血管性腦損傷和認(rèn)知能力下降中起關(guān)鍵作用。靶向miR-15a/16-1是一種治療VCID的新型治療方法。
Fig1. MiR-15a/16-1遺傳缺失可防止VCID后小鼠的長(zhǎng)期髓鞘丟失和軸突損傷
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35403823/
Aberrant miR-339-5p/neuronatin signaling causes prodromal neuronal calcium dyshomeostasis in mutant presenilin mice
異常的miR-339-5p/neuronatin信號(hào)導(dǎo)致突變型早老素小鼠的前驅(qū)病狀神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)失衡
發(fā)表期刊：J Clin Invest
影響因子：14.808
發(fā)表時(shí)間：2022年4月15日
大量出現(xiàn)脊柱丟失和鈣穩(wěn)態(tài)失衡是與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性變（例如阿爾茨海默病，AD）的早期標(biāo)志性事件，這與認(rèn)知大腦區(qū)域早期病理學(xué)中的神經(jīng)元過度活躍有關(guān)。然而，這些關(guān)鍵事件是如何在分子水平上觸發(fā)疾病初始階段發(fā)生的神經(jīng)元異常的，目前仍不清楚。本研究在家族性AD（FAD）的早老素-1 M146V敲入（PSEN1-M146V KI）小鼠模型的皮層神經(jīng)元中鑒定出下調(diào)的miR-339-5p及其靶蛋白neuronatin（Nnat）的上調(diào)。抑制miR-339-5p或過表達(dá)Nnat可重現(xiàn)PSEN1突變的皮質(zhì)神經(jīng)元中的脊柱缺失和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣超載。相反，miR-339-5p的過表達(dá)或Nnat的敲低可恢復(fù)脊柱形態(tài)發(fā)生和鈣穩(wěn)態(tài)。研究人員使用光纖光度法記錄了客體認(rèn)知過程，進(jìn)一步證明PSEN1突變體導(dǎo)致脾后皮層神經(jīng)元反應(yīng)的習(xí)慣化缺陷，這可以通過恢復(fù)miR-339-5p/Nnat通路來挽救。因此，本研究結(jié)果揭示了miR-339-5p/Nnat通路在FAD中的關(guān)鍵作用，可作為早期發(fā)病機(jī)制的潛在診斷和治療靶點(diǎn)。
Fig2. 本研究模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35426376/
Microtubules promote the non-cell autonomous action of microRNAs by inhibiting their cytoplasmic loading onto ARGONAUTE1 in Arabidopsis
微管可促進(jìn)擬南芥中microRNA的非細(xì)胞自主作用
發(fā)表期刊：Dev Cell
影響因子：12.270
發(fā)表時(shí)間：2022年4月7日
移動(dòng)microRNAs（miRNAs）在植物的發(fā)育模式和脅迫應(yīng)答中起著局部和遠(yuǎn)程信號(hào)的作用。然而，控制miRNAs非細(xì)胞自主活動(dòng)的機(jī)制仍然不清楚。本研究表明，在擬南芥根中，破壞微管動(dòng)力學(xué)的突變對(duì)于移動(dòng)miRNAs的非細(xì)胞自主行為是有特異性缺陷的，其中包括miR165/6，其在內(nèi)皮層中產(chǎn)生并移動(dòng)到脈管系統(tǒng)以確定木質(zhì)部細(xì)胞命運(yùn)。研究表明，源細(xì)胞（source cells）中需要KTN1（一種微管切斷酶的亞基）來抑制miR165/6裝載到細(xì)胞自主的ARGONUATE1（AGO1）中，以使miRNA能夠離開細(xì)胞。微管破壞增強(qiáng)了細(xì)胞質(zhì)中miR165/6與AGO1的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)表明，雖然細(xì)胞核中細(xì)胞自主的miRNAs裝載到AGO1上，但移動(dòng)miRNAs的細(xì)胞質(zhì)AGO1裝載是微管調(diào)節(jié)以促進(jìn)miRNA在細(xì)胞間運(yùn)動(dòng)范圍的關(guān)鍵步驟。
Fig3. 微管調(diào)節(jié)microRNA非細(xì)胞自主作用的模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35429434/
MicroRNA networks in FLT3-ITD acute myeloid leukemia
FLT3-ITD急性髓系白血病中的MicroRNA網(wǎng)絡(luò)
發(fā)表期刊：Proc Natl Acad Sci U S A
影響因子：11.205
發(fā)表時(shí)間：2022年4月19日
MiR-126和miR-155是分別調(diào)節(jié)造血細(xì)胞靜止和增殖的關(guān)鍵microRNAs（miRNAs）。本研究發(fā)現(xiàn)在急性髓系白血病（AML）中，這兩種miRNAs的生物發(fā)生是通過一個(gè)由FLT3-ITD（FMS樣酪氨酸激酶3-內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)）驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)環(huán)網(wǎng)絡(luò)相互連接的。事實(shí)上，F(xiàn)LT3-ITD通過一種涉及細(xì)胞質(zhì)Drosha核糖核酸酶III（DROSHA）的非典型miRNA生物發(fā)生機(jī)制誘導(dǎo)miR-155的表達(dá)。反過來，miR-155下調(diào)SHIP1（含SH2結(jié)構(gòu)域的肌醇磷酸酶1），從而增加磷蛋白激酶B（AKT），進(jìn)而絲氨酸磷酸化、穩(wěn)定和激活SPRED1（Sprouty相關(guān)EVH1域包含1）。激活的SPRED1抑制RAN/XPO5復(fù)合物并阻斷pre-miR-126從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而無法完成生物發(fā)生的最后步驟。最終結(jié)果是異常低水平的成熟miR-126允許靜止的白血病細(xì)胞被募集到細(xì)胞周期中并增殖。因此，增殖性AML原始細(xì)胞中miR-126的下調(diào)是FLT3-ITD依賴性miR-155表達(dá)的下游，該表達(dá)啟動(dòng)了一個(gè)復(fù)雜的串聯(lián)調(diào)節(jié)反饋回路（即miR-126/SPRED1、miR-155/ DDX3X）和前饋（即miR-155/SHIP1/AKT/miR-126）調(diào)節(jié)環(huán)，最終匯聚成白血病生長(zhǎng)的輸出信號(hào)。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35412895/
Mouse mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-466f-3p reverses EMT process through inhibiting AKT/GSK3β pathway via c-MET in radiation-induced lung injury
小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體miR-466f-3p在放射性肺損傷中通過c-MET抑制AKT/GSK3β通路逆轉(zhuǎn)EMT過程
發(fā)表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發(fā)表時(shí)間：2022年4月7日
背景：放射性肺纖維化（RILF）是胸部放射治療的常見并發(fā)癥。肺泡上皮細(xì)胞通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在肺纖維化中起關(guān)鍵作用。源自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體具有修復(fù)和再生受損組織的有益特性，但其潛在機(jī)制仍知之甚少。
結(jié)果：mMSCs-Exos在90-150 nm范圍內(nèi)有效分離，并具有高表達(dá)的外泌體標(biāo)志物（CD63、TSG101和CD9）。mMSCs-Exos給藥可有效緩解輻射引起的肺損傷，膠原沉積較少，IL-1β和IL-6水平較低。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，mMSCs-Exos治療明顯逆轉(zhuǎn)了輻射誘導(dǎo)的EMT過程。在外泌體中富集的miRNA裝載物中，miR-466f-3p主要負(fù)責(zé)通過抑制AKT/GSK3β通路產(chǎn)生保護(hù)作用。機(jī)制研究進(jìn)一步表明，c-MET是miR-466f-3p的直接靶標(biāo)，其恢復(fù)部分消除了mMSCs-Exo介導(dǎo)的對(duì)EMT過程和輻射誘導(dǎo)的AKT/GSK3β信號(hào)活性的抑制。
結(jié)論：研究結(jié)果表明，源自mMSCs的外泌體miR-466f-3p可能具有抗纖維化特性，并通過c-MET抑制AKT/GSK3β來預(yù)防輻射誘導(dǎo)的EMT，為輻射誘導(dǎo)的肺纖維化提供了一種有前景的治療方式。
Fig4. mMSCs來源的外泌體miR-466f-3p通過靶向c-MET的AKT/GSK3β通路保護(hù)小鼠肺免受輻射損傷模型示意圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35392967/
