Micropeptide PACMP inhibition elicits synthetic lethal effects by decreasing CtIP and poly(ADP-ribosyl)ation
lncRNA編碼的微肽PACMP抑制通過(guò)降低CtIP和聚（ADP-核糖基）化引起合成致死效應(yīng)
發(fā)表期刊：Mol Cell
影響因子：17.970
發(fā)表時(shí)間：2022年2月17日
通過(guò)組合靶向DNA損傷應(yīng)答（DDR）通路的合成致死性提供了令人興奮的抗癌治療益處。目前，長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）與腫瘤耐藥性有關(guān)。然而，它們?cè)贒DR中的潛在意義很大程度上仍然未知。本研究報(bào)道了人類lncRNA CTD-2256P15.2編碼一種稱為PACMP （PAR擴(kuò)增和CtIP維持微肽）的微肽，其具有維持CtIP豐度和促進(jìn)聚（ADP-核糖基）化的雙重功能。PACMP不僅通過(guò)抑制CtIP-KLHL15的結(jié)合來(lái)阻止CtIP泛素化，而且還直接結(jié)合DNA損傷誘導(dǎo)的多聚（ADP-核糖）鏈以增強(qiáng)PARP1依賴性多聚（ADP-核糖基）化。單獨(dú)靶向PACMP通過(guò)引起CtIP和PARP抑制之間的合成致死相互作用來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，并賦予對(duì)PARP/ATR/CDK4/6抑制劑、電離輻射、表柔比星和喜樹(shù)堿的敏感性。本研究結(jié)果表明，lncRNA來(lái)源的微肽通過(guò)調(diào)節(jié)DDR來(lái)調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展和耐藥性，其抑制可用于增強(qiáng)現(xiàn)有的抗癌治療策略。
Fig1. lncRNA CTD-2256P15.2編碼的PACMP在維持CtIP蛋白穩(wěn)定性和促進(jìn)DNA修復(fù)中的PARylation信號(hào)方面具有雙重功能；lncRNA的缺失抑制了腫瘤生長(zhǎng)并賦予對(duì)PARP/ATR/CDK4/6抑制劑和多種DNA損傷誘導(dǎo)劑的敏感性
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35219381/
Kastor and Polluks polypeptides encoded by a single gene locus cooperatively regulate VDAC and spermatogenesis
單基因位點(diǎn)（lncRNA Gm9999）編碼的Kastor和Polluks多肽協(xié)同調(diào)控VDAC和精子發(fā)生
發(fā)表期刊：Nat Commun
影響因子：14.913
發(fā)表時(shí)間：2022年2月28日
盡管一些長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）最近被證明可以編碼小的多肽，但睪丸中的這些lncRNAs在很大程度上仍未被表征。本研究對(duì)睪丸特異性lncRNAs進(jìn)行了篩選，并鑒定了兩個(gè)精子特異性多肽，Kastor和Polluks，它們均由單個(gè)小鼠基因位點(diǎn)（Gm9999）編碼，此前被注釋為編碼lncRNA。Kastor和Polluks都被插入線粒體外膜，并直接與電壓依賴性陰離子通道（VDAC）相互作用，盡管它們的氨基酸序列不同。雄性VDAC3缺陷小鼠由于精子中線粒體鞘異常導(dǎo)致精子活力降低而無(wú)法生育，并且Kastor和Polluks的缺陷也嚴(yán)重?fù)p害了雄性的生育能力，并與類似的異常線粒體鞘的形成有關(guān)。缺乏Kastor或Polluks的精子部分地再現(xiàn)了兩者都缺乏的精子表型。因此，Kastor和Polluks在調(diào)節(jié)VDAC3中的協(xié)同作用可能對(duì)精子線粒體鞘形成和男性生育能力至關(guān)重要。
Fig2. Kastor和Polluks的缺失導(dǎo)致雄性生育能力受損
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35228556/
Oncogenic lncRNAs alter epigenetic memory at a fragile chromosomal site in human cancer cells
致癌lncRNAs改變?nèi)祟惏┘?xì)胞染色體脆性位點(diǎn)的表觀遺傳記憶
?
發(fā)表期刊：Sci Adv
影響因子：14.136
發(fā)表時(shí)間：2022年3月2日
染色體不穩(wěn)定性是癌癥進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵事件。組蛋白H3變體CENP-A在決定著絲粒身份、結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮著重要作用，但其在幾種類型的實(shí)體癌中先天過(guò)表達(dá)。在癌癥背景中，過(guò)量的CENP-A通過(guò)侵入轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)的H3.3伴侶通路，異位沉積在染色體臂上，包括8q24/cMYC基因位點(diǎn)。許多癌癥中l(wèi)ncRNAs的上調(diào)與患者預(yù)后不良和復(fù)發(fā)相關(guān)。本研究報(bào)道了8q24來(lái)源的致癌lncRNAs的轉(zhuǎn)錄通過(guò)H3.3伴侶介導(dǎo)的CENP-A相關(guān)復(fù)合物沉積，在改變8q24染色質(zhì)景觀中發(fā)揮了意想不到的作用。此外，攜帶特定8q24來(lái)源的lncRNA的轉(zhuǎn)基因盒整合到na?ve染色體基因位點(diǎn)中，以順式作用的方式將CENP-A募集到新的位置。這些數(shù)據(jù)在基因位點(diǎn)特異性致癌lncRNAs、異常的局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和人類癌細(xì)胞脆性位點(diǎn)產(chǎn)生新的表觀遺傳記憶之間提供了一種似是而非的機(jī)制聯(lián)系。
Fig3. 致癌lncRNAs通過(guò)錯(cuò)誤定位CENP-A賦予染色體脆性
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235361/
The mechanosensitive lncRNA Neat1 promotes osteoblast function through paraspeckle-dependent Smurf1 mRNA retention
機(jī)械敏感性lncRNA Neat1通過(guò)paraspeckle依賴性Smurf1 mRNA保留促進(jìn)成骨細(xì)胞功能
發(fā)表期刊：Bone Res
影響因子：13.567
發(fā)表時(shí)間：2022年2月24日
?
機(jī)械刺激在骨重塑中起著重要作用。運(yùn)動(dòng)引起的機(jī)械負(fù)荷會(huì)增強(qiáng)骨強(qiáng)度，而去應(yīng)力負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失。越來(lái)越多的證據(jù)表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在不同的生物、生理和病理環(huán)境中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，lncRNAs在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用及其與骨形成的關(guān)系仍然不清楚。本研究篩選了成骨細(xì)胞中的機(jī)械傳感l(wèi)ncRNAs，并鑒定了Neat1，這是在模擬微重力條件下減少最明顯的lncRNA。值得注意的是，不僅Neat1的表達(dá)，而且Neat1形成的特定paraspeckle結(jié)構(gòu)對(duì)不同的機(jī)械刺激都很敏感，這與成骨細(xì)胞功能密切相關(guān)。Paraspeckles在模擬微重力下表現(xiàn)出小的點(diǎn)狀聚合物，在機(jī)械負(fù)荷下表現(xiàn)出拉長(zhǎng)、扁長(zhǎng)或更大的不規(guī)則結(jié)構(gòu)。Neat1基因敲除小鼠表現(xiàn)出骨形成受到破壞，骨結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度受損，骨量減少。成骨細(xì)胞中Neat1的缺乏降低了成骨細(xì)胞對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)。在體內(nèi)，Neat1敲除小鼠對(duì)機(jī)械負(fù)荷和后肢去負(fù)荷刺激的反應(yīng)減弱了骨表型。從機(jī)制上講，paraspeckles促進(jìn)了E3泛素連接酶Smurf1 mRNA的核保留和其翻譯的下調(diào)，從而抑制了泛素化介導(dǎo)的Smurf1靶標(biāo)-成骨細(xì)胞主轉(zhuǎn)錄因子Runx2的降解。本研究表明了機(jī)械刺激下，Neat1在成骨細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用，這為lncRNA組裝結(jié)構(gòu)響應(yīng)機(jī)械刺激的功能提供了范例，并為長(zhǎng)期太空飛行或臥床誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失和與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥提供了一種治療策略。
Fig4. 機(jī)械刺激下含Neat1的paraspeckle調(diào)控成骨細(xì)胞的模型圖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35210394/
Long noncoding RNA LINC00930 promotes PFKFB3-mediated tumor glycolysis and cell proliferation in nasopharyngeal carcinoma
長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINC00930促進(jìn)PFKFB3介導(dǎo)的鼻咽癌腫瘤糖酵解和細(xì)胞增殖
發(fā)表期刊：J Exp Clin Cancer Res
影響因子：11.161
發(fā)表時(shí)間：2022年2月24日
背景：代謝重編程是癌癥的一個(gè)標(biāo)志。然而，長(zhǎng)鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在癌癥代謝，尤其是葡萄糖代謝中的作用在很大程度上仍然未知。
結(jié)果：本研究鑒定并在功能上表征了一種新的代謝相關(guān)lncRNA LINC00930，其在鼻咽癌（NPC）中被上調(diào)并與腫瘤發(fā)生、淋巴浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。在功能上，LINC00930是在體外和體內(nèi)多個(gè)NPC模型中增加糖酵解活性和細(xì)胞增殖所必需的。機(jī)制上，LINC00930作為支架將RBBP5和GCN5復(fù)合物募集到PFKFB3啟動(dòng)子，并增加PFKFB3啟動(dòng)子區(qū)域中的H3K4三甲基化和H3K9乙酰化水平，從而在表觀遺傳上反式激活PFKFB3，進(jìn)而促進(jìn)糖酵解通量和細(xì)胞周期進(jìn)程。臨床上，靶向LINC00930和PFKFB3聯(lián)合放療可誘導(dǎo)腫瘤消退。
結(jié)論：總的來(lái)說(shuō)，LINC00930在NPC中具有機(jī)制、功能和臨床致癌性。靶向LINC00930及其通路可能對(duì)NPC患者的治療有重要意義。
Fig5. lncRNA LINC00930通過(guò)表觀遺傳上調(diào)PFKFB3促進(jìn)腫瘤糖酵解和細(xì)胞增殖
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35209949/
