胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是成人消化道最常見的軟組織肉瘤，全球發(fā)病率約為100,000分之1.1。超過80%的GIST是由c-KIT癌基因中的功能獲得性突變驅(qū)動的，而5-10%的GIST是由PDGFRA中相互排斥的激活突變驅(qū)動的。伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可將GIST患者的5年生存率大大提高至80%以上。然而，大約50%的患者在接受伊馬替尼治療2年后出現(xiàn)耐藥性，即所謂的伊馬替尼繼發(fā)性耐藥。因此，迫切需要揭示伊馬替尼耐藥的分子機制，以通過設(shè)計新的療法來改善GIST患者的長期預后。

N6-甲基腺苷（m6A）是20世紀70年代發(fā)現(xiàn)的一種普遍存在的mRNA修飾。它由METTL3（甲基轉(zhuǎn)移酶樣3）、METTL14（甲基轉(zhuǎn)移酶樣14）和 Wilms 腫瘤 1 相關(guān)蛋白的核心甲基轉(zhuǎn)移酶復合物引入，并被ALKBH5（AlkB同源物5）和FTO（脂肪量和肥胖逆轉(zhuǎn)-相關(guān)蛋白）逆轉(zhuǎn)。m6A通過影響mRNA的剪接、翻譯和衰變來調(diào)節(jié)各種生物過程，例如細胞分化、胚胎發(fā)育和應(yīng)激反應(yīng)。Reader蛋白，例如YT521-B同源（YTH）結(jié)構(gòu)域家族蛋白，可識別m6A修飾并促進m6A的這些生物學功能。在這些蛋白質(zhì)中，YTHDF1促進mRNA的翻譯效率，而YTHDF2通過其N端結(jié)構(gòu)域加速mRNA的降解。越來越多的證據(jù)表明，這些m6A相關(guān)因子的失調(diào)可能與癌癥患者的耐藥性和預后有關(guān)。例如，METTL3直接促進YAP mRNA的翻譯，從而誘導非小細胞肺癌（NSCLC）的耐藥性。此外，YTHDF1缺失增強了PD-L1抑制劑的治療效果。然而，迄今為止尚未發(fā)表關(guān)于m6A修飾與GIST伊馬替尼耐藥之間關(guān)系的研究，這表明迫切需要闡明m6A修飾的機制及其在GIST耐藥中的病理作用。

許多潛在的腫瘤耐藥性的可能原因已被廣泛認可，例如轉(zhuǎn)運蛋白或酶水平或活性的變化、繼發(fā)性突變的出現(xiàn)、基因多態(tài)性的未知影響、替代生存途徑的激活以及藥代動力學代謝變異性。細胞內(nèi)藥物濃度和藥物轉(zhuǎn)運蛋白在各種腫瘤的耐藥性背景下越來越受到關(guān)注，因為它們直接決定了腫瘤細胞對藥物的敏感性。事實上，一些多藥轉(zhuǎn)運蛋白已被發(fā)現(xiàn)在腫瘤的耐藥性中起關(guān)鍵作用。多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）是其中一個主要的轉(zhuǎn)運蛋白，由ABCC1（ATP-Binding Cassette Subfamily C Member 1）基因編碼。這種蛋白質(zhì)介導許多有機陰離子和藥物從各種疾?。ɡ缏运栊园籽?、乳腺癌和肺癌）的細胞中輸出。之前的研究已經(jīng)成功生成了兩種伊馬替尼耐藥的GIST細胞系（GIST-T1R和GIST-882R）。并且還證明了耐藥GIST細胞和組織中細胞內(nèi)伊馬替尼濃度的降低。然而，支持GIST耐藥患者細胞內(nèi)伊馬替尼濃度降低的具體機制仍有待發(fā)現(xiàn)。

近日，Cancer Letters（IF8.679）期刊在線發(fā)表了題為N6-methyladenosine modification regulates imatinib resistance of gastrointestinal stromal tumor by enhancing the expression of multidrug transporter MRP1的研究論文，報道了N6-甲基腺苷修飾通過增強多藥轉(zhuǎn)運蛋白MRP1表達調(diào)控胃腸道間質(zhì)瘤伊馬替尼耐藥的分子機制，暗示可開發(fā)針對MRP1的新療法，以對抗GIST的伊馬替尼耐藥性。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)m6A修飾水平在伊馬替尼耐藥的GIST細胞和組織中升高，并且甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3是導致這種異常修飾的主要蛋白質(zhì)之一。此外，研究發(fā)現(xiàn)METTL3水平升高導致了GIST患者對伊馬替尼耐藥和更差的無進展生存期。