鼻咽癌（NPC）是一種易轉(zhuǎn)移的原發(fā)性鼻咽惡性腫瘤，在中國南方地區(qū)流行，其中未分化型最為常見。不幸的是，由于NPC的高侵襲性和早期轉(zhuǎn)移特征，診斷為NPC的患者在初診時往往表現(xiàn)為疾病晚期。盡管基于放射治療的診斷和系統(tǒng)治療取得了一定的進(jìn)展，但NPC患者的預(yù)后仍然不理想。因此，迫切需要確定NPC生長和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，這將有助于制定針對NPC的特定治療策略。越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳調(diào)節(jié)異常（如DNA甲基化、非編碼RNA和超級增強(qiáng)子）對NPC的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。然而，這些研究主要集中在轉(zhuǎn)錄水平的表觀遺傳改變，而對NPC的轉(zhuǎn)錄后修飾尚未進(jìn)一步探索。

真核RNAs的轉(zhuǎn)錄后修飾，主要包括N6-甲基腺苷（m6A）、N1-甲基腺苷（m1A）和5-甲基胞嘧啶（m5C），已被證實可微調(diào)基本RNAs的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性、翻譯、可變剪接（AS）、亞細(xì)胞定位和相分離等方面具有關(guān)鍵作用。其中，m6A在高等真核生物mRNA和非編碼RNA中最為普遍。在哺乳動物中，它主要發(fā)生在RRACH（R對應(yīng)于G或A；H對應(yīng)于A、C或U）序列的腺嘌呤上，由一個含有METTL3/14（甲基轉(zhuǎn)移酶樣3/14）、WTAP（Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白）和VIRMA（Vir樣m6A甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白）的大型甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物催化。相比之下，兩種m6A去甲基化酶（ALKBH5和FTO）在選擇性地從其靶RNAs中去除甲基密碼方面發(fā)揮著核心作用。隨后，m6A修飾的RNAs的命運(yùn)取決于reader蛋白（通常用于解釋和介導(dǎo)動態(tài)m6A沉積的功能結(jié)果），最終調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞命運(yùn)。

最近，m6A修飾的調(diào)節(jié)異常與包括癌癥發(fā)展在內(nèi)的多種生物學(xué)過程有關(guān)。例如，ALKBH5通過減少FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本上的m6A修飾，從而維持其表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的致瘤性。METTL3被證明通過上調(diào)HDGF（肝素結(jié)合生長因子）mRNA上的m6A修飾并通過IGF2BP3（胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白3）依賴性途徑增強(qiáng)其RNA穩(wěn)定性來加速細(xì)胞糖酵解并促進(jìn)胃癌（GC）的進(jìn)展。有趣的是，METTL14通過METTL14-YTHDF2（YTH N6-甲基腺苷RNA結(jié)合蛋白2）介導(dǎo)的m6A依賴性方式下調(diào)癌胎兒長鏈非編碼RNA（lncRNA）XIST的水平，從而發(fā)揮其腫瘤抑制功能。之前的研究發(fā)現(xiàn)ZNF750轉(zhuǎn)錄本上的低m6A沉積，這可能與ZNF750在NPC中的不穩(wěn)定性和低表達(dá)有關(guān)。這些研究揭示了m6A調(diào)節(jié)因子的功能和預(yù)后價值。然而，m6A調(diào)節(jié)因子在NPC中的確切功能和潛在調(diào)節(jié)機(jī)制仍然不清楚。

近日，Cell Death & Differentiation（IF15.828）期刊在線發(fā)表了題為WTAP-mediated m6A modification of lncRNA DIAPH1-AS1 enhances its stability to facilitate nasopharyngeal carcinoma growth and metastasis的研究論文。報道了WTAP以m6A依賴性方式維持lncRNA DIAPH1-AS1的穩(wěn)定性，促進(jìn)MTDH-LASP1復(fù)合物的形成，保護(hù)LASP1免于泛素降解，最終促進(jìn)NPC的生長和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。暗示W(wǎng)TAP是NPC的一種新型預(yù)后和治療靶點(diǎn)。

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