Immunol Rev丨MicroRNA對B細(xì)胞受體信號的調(diào)控

B淋巴細(xì)胞在宿主免疫防御中起重要作用。B細(xì)胞受體（BCR）信號調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的存活、增殖和分化。通過BCR信號小體的信號傳遞是一種受到嚴(yán)格調(diào)控，且在B細(xì)胞分化和功能的協(xié)調(diào)中非常重要的多組分級聯(lián)。在發(fā)育的不同階段，具有識別自我的BCRs的B細(xì)胞被清除以防止自身免疫。microRNAs（miRNAs）是小的單鏈非編碼RNAs，參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，并且已被證明通過調(diào)節(jié)譜系特異性轉(zhuǎn)錄譜來協(xié)調(diào)細(xì)胞命運(yùn)決定。已有研究表明miRNAs對于骨髓中的B細(xì)胞發(fā)育及其隨后的外周免疫系統(tǒng)群體至關(guān)重要。本文著重探討了miRNAs在BCR信號調(diào)節(jié)中的作用，因為它與B淋巴細(xì)胞的發(fā)育和功能有關(guān)。特別是討論了最近關(guān)于miRNAs在調(diào)節(jié)早期B細(xì)胞發(fā)育和外周B細(xì)胞反應(yīng)中的作用的研究，并研究了miRNAs調(diào)節(jié)B細(xì)胞抗原受體下游信號以防止異常激活和自身免疫的方式。

Fig1. MicroRNAs調(diào)控B細(xì)胞受體信號

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523719/

Biochim Biophys Acta Rev Cancer丨前列腺癌的miRNAs和雄激素去勢治療

雄激素趨勢治療（ADT）主要用于晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性前列腺癌（PCa）的治療。然而，患者進(jìn)展為ADT耐藥和去勢難治性性前列腺癌（CRPC），則預(yù)后較差。經(jīng)證實具有臨床實用性的可靠有效的ADT耐藥標(biāo)志物對于及時糾正治療以及改善患者生活質(zhì)量是必要的。通過多種機(jī)制參與ADT反應(yīng)和CRPC進(jìn)展的miRNAs可以作為患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。本文中總結(jié)和分析了與ADT反應(yīng)（耐藥性和敏感性）相關(guān)的miRNAs的可用數(shù)據(jù)，包括使用生物信息學(xué)資源進(jìn)行的分析。使用不同的數(shù)據(jù)庫研究了miRNAs的分子靶標(biāo)，以及miRNA與其靶標(biāo)之間的相互關(guān)系。特別關(guān)注ADT耐藥和CRPC進(jìn)展的機(jī)制，包括睪酮、PI3K-AKT、VEGF通路和相關(guān)基因。可以使用幾種不同的方法來搜索與ADT反應(yīng)相關(guān)的miRNAs，每種方法都側(cè)重于相關(guān)的miRNA集-ADT的潛在標(biāo)志物。這些方法的交叉和組合分析使我們能夠選擇最有希望的ADT反應(yīng)的miRNA標(biāo)志物。當(dāng)前數(shù)據(jù)的Meta分析表明，所選的5個miRNAs（miRNA-125b、miR-21、miR-23b、miR-27b和miR-221）和14個基因參與了CRPC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵過程的調(diào)控，代表了ADT反應(yīng)最有希望的預(yù)測因子，進(jìn)一步證明了其在晚期PCa聯(lián)合治療中的潛力。

Fig2. 睪酮通路基因-miRNA的靶標(biāo)，負(fù)責(zé)生成PCa細(xì)胞對雄激素的抗性或敏感性

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34534639/

Hypertension丨MicroRNA-181a缺失導(dǎo)致腎臟轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)的細(xì)胞特異性變化和血壓升高

MicroRNA miR-181a在高血壓患者和高血壓小鼠的腎臟中下調(diào)。在體外，miR-181a是腎素表達(dá)的翻譯后抑制劑，但miR-181a可能影響血壓（BP）的多效機(jī)制尚不清楚。本研究確定了miR-181a/b-1在體內(nèi)的缺失是否會改變 BP和涉及單細(xì)胞水平的分子機(jī)制。研究人員使用CRISPR/Cas9技術(shù)開發(fā)了一種缺乏miR-181a/b-1基因的KO（敲除）小鼠模型。無線電遙測探針植入12周齡的C57BL/6J WT（野生型）和miR-181a/b-1 KO小鼠。在24h內(nèi)，與WT小鼠相比，KO組的收縮壓和舒張壓高4-5mm Hg（P<0.01）。與WT小鼠相比，KO小鼠腎小球旁細(xì)胞的腎腎素含量更高。高（3.1%）鈉飲食與低（0.3%）鈉飲食（+0.4±0.8 mm Hg）WT小鼠的BP相似，但KO小鼠表現(xiàn)出鹽敏感性（+3.3±0.8 mm Hg；P<0.001）。由于microRNAs可以同時靶向多個mRNAs，研究人員對6699個腎細(xì)胞進(jìn)行了單核RNA測序。鑒定了12種不同類型的腎細(xì)胞，所有這些都具有失調(diào)的基因。這包括與腎纖維化和炎癥有關(guān)的基因，例如Stat4、Col4a1、Cd81、Flt3l、Cxcl16和Smad4。研究人員觀察到與免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、活性氧和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的通路上調(diào)，這與腎臟中酪氨酸羥化酶的升高一致。總之，miR-181a基因的下調(diào)導(dǎo)致小鼠血壓和鹽敏感性增加。這可能是由于腎小球旁細(xì)胞中腎素表達(dá)的增加，以及microRNA驅(qū)動的影響高血壓相關(guān)腎臟通路的多效作用。

Fig3. miR181a/b-1 KO腎細(xì)胞群的基因表達(dá)變化

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538100/

Oncogene丨源自胃癌的富含miR-151a-3p的小細(xì)胞外囊泡通過啟動肝干細(xì)胞增強(qiáng)生態(tài)位加速肝轉(zhuǎn)移

肝轉(zhuǎn)移（LM）嚴(yán)重影響胃癌（GC）患者的預(yù)后。小細(xì)胞外囊泡（sEV）在細(xì)胞間通訊中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)來自幾種癌癥類型的特異性sEV-miRNAs在腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官之前誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。然而，原發(fā)性GC是否影響肝臟微環(huán)境或sEV-miRNAs在GC-LM中的作用尚不清楚。本研究報道了GC衍生的sEVs主要被Kupffer細(xì)胞（KCs）吸收。sEV-miR-151a-3p在GC-LM患者的血漿中高表達(dá)，預(yù)后較差。用富含miR-151a-3p的sEVs治療小鼠可促進(jìn)GC-LM，但對原位GC細(xì)胞的增殖沒有影響。機(jī)制上，sEV-miR-151a-3p抑制KCs中的SP3。同時，sEV-miR-151a-3p靶向YTHDF3，通過N6-甲基腺苷依賴性方式減少SUMO1翻譯來降低SP3的轉(zhuǎn)錄抑制活性。這些因素有助于KCs中TGF-β1的反式激活，隨后激活SMAD2/3通路并增強(qiáng)傳入GC細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性。此外，sEV-miR-151a-3p誘導(dǎo)KCs中的miR-151a-3p轉(zhuǎn)錄形成正反饋回路。總之，本研究結(jié)果揭示了一個之前未被鑒定的由sEV-miR-151a-3p啟動的調(diào)節(jié)軸，建立了一個肝干性允許生態(tài)位以支持GC-LM。sEV-miR-151a-3p可能是一種很有前景的GC-LM診斷生物標(biāo)志物和預(yù)防治療候選基因。

Fig4. sEV-miR-151a-3p促進(jìn)小鼠GC的LM

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34535770/

Exp Mol Med丨MicroRNA-338-3p作為椎間盤退變的新治療靶點

最近的研究表明，microRNAs（miRNAs）在椎間盤退變（IDD）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。IDD模型中miRNA干預(yù)的研究可能會促進(jìn)基于miRNA治療策略的進(jìn)步。本研究的目的是調(diào)查椎間盤內(nèi)遞送miRNA是否可以減弱IDD的發(fā)展。結(jié)果表明，在IDD患者的髓核（NP）中，miR-338-3p表達(dá)顯著增加。此外，miR-338-3p的表達(dá)水平與IDD的嚴(yán)重程度之間存在統(tǒng)計學(xué)上顯著的正相關(guān)。功能研究表明，miR-338-3p顯著影響細(xì)胞外基質(zhì)合成基因的表達(dá)，以及NP細(xì)胞的增殖和凋亡。機(jī)制上，miR-338-3p通過直接靶向SIRT6（MAPK/ERK通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子）來加劇IDD進(jìn)展。椎間盤內(nèi)注射antagomir-338-3p可顯著減緩小鼠模型的IDD發(fā)展。本研究首次將miR-338-3p鑒定為IDD的介質(zhì)，因此可能是一個很有前景的挽救IDD的靶點。

Fig5. miR-338-3p在IDD中的治療潛力

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34531509/