MicroRNAs是肺癌預(yù)防和治療的潛在候選靶標(biāo)。一個主要的限制是缺乏有效的遞送系統(tǒng)來直接將miRNA遞送到癌細(xì)胞，同時限制全身性暴露。通過吸入遞送miRNA是預(yù)防高危人群肺癌的潛在策略。本研究調(diào)查了霧化let-7b miRNA治療在肺癌預(yù)防中的功效。Let-7b顯示出對 B[a]P（苯并芘）誘導(dǎo)的肺腺瘤有明顯的抑制作用，并且無明顯的副作用。對來自于原發(fā)性腫瘤的腫瘤浸潤性T細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測序顯示，Let-7b轉(zhuǎn)錄后抑制腫瘤微環(huán)境中PD-L1和PD-1的表達(dá)，表明let-7b miRNA可能體內(nèi)促進(jìn)抗腫瘤免疫。Let-7b治療降低了CD8+ T細(xì)胞中PD-1的表達(dá)，并降低了肺腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)。結(jié)果表明，這種霧化的let-7b mimic是一種很有前景的肺癌預(yù)防方法，并且let-7b的體內(nèi)腫瘤抑制作用至少部分是通過下調(diào)腫瘤中的PD-L1和/或CD8+ T細(xì)胞上的PD-1的免疫促進(jìn)作用來介導(dǎo)的。這些變化增強(qiáng)了抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并最終導(dǎo)致腫瘤抑制。

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是最常見的衰老相關(guān)關(guān)節(jié)疾病，是由細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解之間的不平衡引起的。本研究發(fā)現(xiàn)microRNA-455 (miR-455)的兩條鏈-5p和-3p均被Sox9上調(diào)，Sox9是軟骨分化和功能的必需轉(zhuǎn)錄因子。miR-455-5p和-3p在正常關(guān)節(jié)軟骨的人類軟骨細(xì)胞和小鼠原代軟骨細(xì)胞中均高表達(dá)。研究人員生成了miR-455敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)在6個月大時觀察到酷似OA的軟骨退變和軟骨退變相關(guān)基因的表達(dá)升高。使用基于細(xì)胞的miRNA靶標(biāo)篩選系統(tǒng)，研究人員將HIF-2α（一種軟骨穩(wěn)態(tài)分解代謝因子）鑒定為miR-455-5p和-3p的直接靶標(biāo)。此外，miR-455-5p和-3p的過表達(dá)可保護(hù)小鼠OA模型中的軟骨退變，證明其潛在的治療價值。此外，在6個月大的miR-455敲除軟骨中敲低HIF-2α可以挽救軟骨退變相關(guān)基因的表達(dá)升高。這些數(shù)據(jù)表明，miRNA的兩條鏈靶向同一基因來調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)。

背景：部分由無效胞葬作用形成的壞死核心增加了動脈粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險。microRNAs通過調(diào)節(jié)胞葬作用和巨噬細(xì)胞凋亡促進(jìn)壞死核心的形成。動脈粥樣硬化斑塊破裂發(fā)生在清晨的頻率增加，表明斑塊易損性的晝夜變化。盡管晝夜節(jié)律在動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用，但控制斑塊組成和破裂易感性的分子鐘輸出途徑尚不清楚。

結(jié)果：Apoe^-/-小鼠的分子鐘基因表達(dá)、病灶細(xì)胞凋亡和壞死核心大小均受到晝夜調(diào)控。胞葬作用與活躍期開始時細(xì)胞凋亡的晝夜增加不匹配。然而，與細(xì)胞凋亡平行的是，小鼠動脈粥樣硬化主動脈中來回擺動的Mir21鏈表達(dá)水平降低。Mir21敲除消除了細(xì)胞凋亡的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)并減少了壞死核心的大小，但不影響核心時鐘基因表達(dá)。此外，敲除Mir21上調(diào)了動脈粥樣硬化主動脈中Xaf1（促凋亡XIAP相關(guān)因子1）的表達(dá)，從而消除了Xaf1的晝夜節(jié)律表達(dá)。Mir21的抗細(xì)胞凋亡作用是通過兩條Mir21鏈的非典型靶向Xaf1所介導(dǎo)的。BM細(xì)胞中的Mir21敲除也減少了動脈粥樣硬化和壞死核心的大小。在人類動脈粥樣硬化病變中證實了時鐘基因表達(dá)的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。細(xì)胞凋亡晝夜來回擺動與XAF1表達(dá)同相，與Mir21鏈的清晨峰反相。

結(jié)論：研究結(jié)果表明，動脈粥樣硬化病變中的分子鐘誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中由晝夜節(jié)律Mir21表達(dá)調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡晝夜節(jié)律，而這與胞葬作用不匹配，從而增加壞死核心的大小。

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原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233454/